2020年6月28日，“HER领规范 合理用药”直播专场再次开启，在江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）王水教授和浙江大学医学院附属邵逸夫医院潘宏铭教授二位大会主席的共同领导上海交通大学附属第一人民医院肿瘤科主任王红霞教授的主持下，来自西安市人民医院的尚进教授和中日友好医院的覃旺军教授分别从法律角度和药学角度分享了生物制剂应用的相关内容。
抗肿瘤生物药临床应用法律问题
据统计，2018年全球畅销品牌药前10位产品有7个产品是生物制剂，且多为大分子单抗类生物制剂。随着生物制剂发展速度的加快，临床应用中所面临的问题也越来越多，其中抗肿瘤生物药所面临的法律问题尤为突出。尚进教授从真实世界案例中选取了有代表性的三类问题，给大家进行了具体分析。
一、知情同意权——容易忽视，临床应用应牢记
【案例】
2015年，时年40岁HER2阳性女性乳腺癌患者，家庭经济状况较差，做完乳腺癌改良根治术和必须的术后辅助化疗后出院回家。3年后，患者骨骼、肺脏、肝脏复发转移。患者的律师向法院提起诉讼，指出医院当初未能告知患者应该使用针对HER2阳性乳腺癌的靶向治疗药物曲妥珠单抗，是导致患者复发转移的重要原因，属于医疗过错，应该承担医疗损害侵权责任。
法院支持原告诉求：原因在于医生没有对患者履行HER2+乳腺癌应该进行曲妥珠单抗靶向治疗的知情告知签字。
医院不解并抗辩：患者当初经济困难，正常化疗尚常常出现医疗费不够的状况，当时作为HER2阳性乳腺癌靶向治疗药物曲妥珠单抗一支价格超过2万，全部疗程需要近30万巨资，患者如何承担的起？况且，医院对患者诊断手术化疗等治疗也不存在错误，为何还构成医疗损害侵权责任呢？
该案例中被告医生应在临床沟通中告知原告HER2阳性乳腺癌患者应行曲妥珠单抗治疗，但由于当时曲妥珠单抗未进入我国医保名单，患者负担较重，估计考虑此原因被告医生没有对患者履行知情告知签字。违背了知情告知同意原则的法律责任，应承担相应法律责任。
同理，帕妥珠单抗于2018年12月在我国获批，在临床应用中医生也应告知HER2阳性患者帕妥珠单抗与曲妥珠单抗联合化疗可作为具有高复发风险HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗适应症，否则将会侵犯患者的知情同意权。
在我国，迄今为止包括《侵权责任法》在内的17部法律法规规范知情同意问题。知情告知同意作为医疗活动中的一项法定原则，是患者的权利也是医务人员的法定义务，怠于履行此义务需要承担相应的法律责任。因此，《中国抗癌协会乳腺癌诊疗指南与规范》中有多达13处规定医生临床操作需要签署知情同意书。
抗肿瘤生物药&抗肿瘤生物类似药——两药形同，临床使用需谨慎：抗肿瘤生物药具有内在复杂性、外在复杂性、免疫原性、临床研究数据充足等特点，而抗肿瘤生物类似药虽与获准上市的参照药具有相似性，但很难完全复制，与原研生物药相比较仅仅是类似而非相同，因此，临床沟通中医师应用抗肿瘤生物类似药要履行告知义务，使患者知晓抗肿瘤生物药&抗肿瘤生物类似药的差别并签字，以免造成不必要的法律纠纷。
二、超说明书用药——临床常见，临床用药牢记“四原则三规范”
【案例】
患者XXX，诊断绝经后晚期乳腺癌，经AI（来曲唑）内分泌治疗后发生进展，医生给予三种推荐方案：氟维司群/CDK4/6抑制剂/mTOR抑制剂依维莫司（everolimus）联合依西美坦治疗。患者进一步了解到，目前国内上市的mTOR抑制剂的适应症是晚期/转移性肾癌，并未有乳腺癌适应症。
该案例中医生未按照药物说明书给予患者治疗药物治疗推荐，属于超说明书用药，此类现象在肿瘤的临床中治疗中屡见不鲜，如环磷酰胺、氨甲喋呤说明书规定为广谱抗肿瘤药，但在多年前未被获批的前提下，氨甲喋呤曾经被超说明书用于类风湿的治疗；托瑞米芬说明书明确规定用于绝经后HR（+）乳腺癌的治疗，但在我国临床实践中，常见托瑞米芬代替他莫昔芬；他莫昔芬说明书规定用于乳腺癌的治疗，临床中也常常用于乳腺增生患者......
现有相关法律中规定，药品必须按照说明书合法用药。但我国在2010年之前相关法律规定较少，2010年后部分省相继出台了一系列相关规定。2010年3月，广东省药学会率先发布了《药品未注册用法专家共识》；2013年7月，四川省药学会临床药学专业委员会发布了《四川省药学会超说明书用药专家共识》；2015年4月，中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会药品风险管理学组发布了《超说明书用药专家共识》，在一定程度上保证且规范了临床医生临床上超说明书应用。
抗肿瘤生物药超说明书用药应遵循的原则及规范：基于目前临床抗肿瘤临床治疗的真实世界，为保证抗肿瘤生物药超说明书用药的合理性，应遵循患者利益最大化原则、药物无可替代原则、证据支持原则、适应症可以扩大，禁忌症不可逾越等原则。在药物应用过程中也应遵循知情告知同意签字、医疗机构审查（临床、药学、伦理、法律）、医疗机构备案这三个规范。
三、法律冲突——不可避免，用药遵循患者利益的最大化
【案例】
氟维司群说明书规定：该药用于在抗雌激素治疗后或治疗过程中复发的或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后HR+的局部晚期或转移性乳腺癌。CDK4/6抑制剂（哌柏西利）说明书规定：该药用于HR+、HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌，应与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。但相关指南中却推荐氟维司群也可用于未经治疗的绝经后乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂与氟维司群联合应用，这些指南规定无疑与药品说明书中的规定产生冲突。
当药物说明说与指南推荐不一致时即发生了法律冲突（法律抵触），该概念原为国际私法概念，就是指同一个法律事实，适用不同国家或地域制定的法律，会产生不同甚至截然相反的法律结果。当发生冲突时，我们可以按照立法主体等级、法律的效力范围、特别法优于一般法（疫苗法和药品管理法）、新法优于旧法、法律文本高于法律解释等原则进行处理。
抗肿瘤生物药规范冲突法律解决办法：当抗肿瘤药物发生法律冲突时，我们应明确抗肿瘤药物使用中所有选择的出发点和终极目标一定是患者利益的最大化而不是其他。当有关抗肿瘤药物使用的医疗纠纷发生后，不能仅仅从某一指南或规范的文字表面上判断医疗行为的对错，特别是不应该由肿瘤本专业以外的人员来评判一个涉及抗肿瘤药物使用的医疗行为是否对错，该问题并不是一个单纯的法律问题，而是一个肿瘤药物和肿瘤临床极其专业的医学药学事实问题，此时同行评议尤为重要。
抗肿瘤生物药临床应用，循证先行：目前在我国的医疗环境、医保环境、经济水平、司法环境下，肿瘤医生作为患者抗肿瘤药物推荐的主体，也是医疗纠纷的产生的主要责任人，抗肿瘤药物包括抗肿瘤生物药临床应用中最少涉及十大相关法律问题，其中最常见的包括抗肿瘤生物药的知情告知、超说明书用药、规范冲突等三个法律问题，抗肿瘤生物类似药的应用自然也应该遵循相应法律法规，根据目前循证医学证据进行临床应用；此外，还应学法、知法、守法，做到合理用药、依法用药，从而更好地用法律保护自己，避免不必要的法律纠纷。
覃旺军教授：《抗肿瘤生物类似药治疗药物监测药学专家共识》解读
一、共识制订背景及考虑
近年来生物制剂市场异常火热，在此背景下抗肿瘤生物类似药更是蜂拥而起。但抗肿瘤生物类似药与原研药相比虽形同但实际还存在很多差异，临床应用中应实施个体化治疗以保障其安全、有效。此外，药师作为药学技术掌握者，参与患者的治疗可以最大化地促进抗肿瘤生物类似药合理应用。
较早之前欧盟、美国、日本等均已推出生物类似药应用相关指南，而我国却只在2015年出台了《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》版本。基于此背景，中国药理学会联合相关专家，通过文献查找、分析及临床常见问题的讨论，最终总结了8类相关问题。
二、共识推荐意见及强度
在《抗肿瘤生物类似药治疗药物监测药学专家共识》形成过程中，全国72位药物治疗监测（TDM）专家，通过网络形式自主问卷选择“强、中、弱、否”，最终就“抗肿瘤生物类似药实施TDM是否必要、如何个体化制定抗肿瘤生物类似药监测方案、如何在治疗中调整抗肿瘤生物类似药方案、抗肿瘤生物类似药血药浓度的检测方法、是否需要在使用抗肿瘤生物类似药时检测相关基因、抗肿瘤生物类似药相关基因的检测方法、药师在抗肿瘤生物类似药临床治疗及临床评价中的作用”等方面给出了推荐意见。推荐意见强调药师参与、药学技术支持，其中达到90%以上的中、强共识，随后经过最后的共识讨论，最终形成《抗肿瘤生物类似药治疗药物监测药学专家共识》。
三、共识形成目的及意义
《抗肿瘤生物类似药治疗药物监测药学专家共识》从药学角度寻找药物合理使用的方法，为临床肿瘤患者治疗主动提供了药学支持。该共识的形成以临床问题、需求为导向，基于现有证据基础开展药学实践，确立了生物制剂治疗肿瘤患者的药学技术着手点，有助于务实推进药物个体化认识、技术、策略的临床实践。同时，该共识从技术上落实国家关于加强药师作用、推进合理用药的政策，助推药师临床诊疗活动的药学参与，进行个体化药物治疗方案的设计与实施，为患者提供了更加合理的药学专业技术服务。
总结
在生物制剂大潮云起的今天，我们应该更加重视生物类似药的相关问题，生物类似药与原研药形同但不完全相同，在临床研究疗效对比和安全性相似性结果解读上需严谨。循证医学证据是生物类似药研发和药效评价的基石，应该给予足够重视，否则可能引起相关医患纠纷。
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