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例例在望丨首例DLL3阳性肺类癌患者对Tarlatamab有治疗反应的报告

作者:肿瘤瞭望   日期:2024/11/11 13:53:35  浏览量:482

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Tarlatamab是一种靶向DLL3的双特异性T细胞接合剂,已迅速成为晚期广泛期小细胞肺癌(SCLC)的后线治疗的新标准。本文介绍一名转移性非典型类癌患者的病例,该患者在既往接受多种治疗后疾病进展,DLL3蛋白高表达,并对Tarlatamab治疗有临床应答。该病例表明,Tarlatamab可能是其他肺神经内分泌癌的有效选择。

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Tarlatamab是一种靶向DLL3的双特异性T细胞接合剂,已迅速成为晚期广泛期小细胞肺癌(SCLC)的后线治疗的新标准。本文介绍一名转移性非典型类癌患者的病例,该患者在既往接受多种治疗后疾病进展,DLL3蛋白高表达,并对Tarlatamab治疗有临床应答。该病例表明,Tarlatamab可能是其他肺神经内分泌癌的有效选择。
 
肺类癌是肺神经内分泌肿瘤的一种罕见亚型,约占成人肺恶性肿瘤的1-2%。根据有丝分裂计数和有无坏死,肿瘤被分为“典型类癌”(低级别)或“非典型类癌”(中级别)。典型类癌通常惰性生长,转移发生率不高,而非典型类癌可能更具侵袭性,肿瘤生长和播散更快。对于被诊断为转移性肺类癌的患者,指南推荐的治疗方案很少,而且通常治疗缓解率较低[1,2,3]。DLL3表达通常见于高级别神经内分泌癌,例如小细胞肺癌(SCLC),但DLL3表达也发生于30%-40%的肺类癌[4]。因此,新型DLL3靶向药为SCLC以外的肺神经内分泌癌患者的有效治疗带来了新希望。例如,研究显示obrixtamig(DLL3靶向T细胞接合剂)治疗10名大细胞神经内分泌癌患者,其中7名产生客观缓解[5]。本文报告一例对多种疗法均耐药的转移性非典型类癌病例,其肿瘤强烈表达DLL3,并对Tarlatamab治疗产生强烈的临床反应。

病例介绍
 
一名61岁的女性,无吸烟史,既往有甲状腺功能减退症病史,在过去十个月内出现咳嗽和呼吸困难加重。胸部CT扫描发现一个5 cm肿块侵入纵隔,累及支气管,隆突下淋巴结肿大。利用超声支气管镜(EBUS)对右主支气管内肿块和隆突下淋巴结进行活检,发现肿瘤,最初诊断为小细胞肺癌。随后,患者来到弗吉尼亚大学癌症中心就诊。脑部MRI发现一个2 mm病变,性质不确定。FDG-PET/CT显示已知胸部肿块为高代谢,左肾上腺小结节存在不确定的摄取。多学科胸部肿瘤委员会一致认为可能是IV期(广泛期)疾病,因此给予患者卡铂、依托泊苷和阿替利珠单抗治疗。
 
鉴于患者从不吸烟,在开始全身治疗前一天,介入肺病学部门开展进一步检查,并进行了更多活检和右主支气管清创。病理学结果更符合非典型类癌(中等Ki-67增殖指数[30%],RB基因保留,p53表达野生型)。血清嗜铬粒蛋白A升高至158。PET/dotatate显示原发病变和右锁骨上淋巴结的摄取增加,而没有其他部位摄取的确凿证据。值得注意的是,左肾上腺没有异常摄取。患者被诊断为IIIC期非典型类癌,需要局部疾病控制,没有肿瘤转移的确凿证据。患者从第2周期开始同步放疗,并停用阿替利珠单抗。化疗和放疗完成后,CT显示肿瘤大小无变化,但有右主支气管的软组织增厚,并伴有咳嗽加剧。
 
患者再次接受了支气管镜检查,包括肿瘤清创和氩气刀。右主支气管组织显示非典型类癌残留,EBUS活检显示转移性类癌,Ki-67为16.4%。鉴于存在残留病灶,患者开始每月注射长效释放奥曲肽(LAR)。不幸的是,在开始使用奥曲肽四个月后,PET/Dotatate显示发生多处新的骨转移和新的左腋窝淋巴结增大。对左腋窝淋巴结进行活检并证实为非典型类癌转移。脑部MRI发现10个新的转移瘤,均≤1cm。
 
在患者初次确诊后11个月(图1),基于其癌症具有侵袭性临床特征和先前文献记录的肺类癌中DLL3表达,患者开始接受Tarlatamab治疗。治疗开始后进行了DLL3免疫组化检查,结果显示100%的细胞均强烈表达(图2)。
 
图1
 
图2
 
在Tarlatamab治疗第1周期第3天,针对脑转移瘤接受了立体定向放射外科(SRS)治疗。Tarlatamab治疗6周后CT显示产生治疗反应,左腋窝淋巴结从1.5 cm缩小到0.9 cm,左肾上腺结节从1.3 cm缩小到0.5 cm(图3,A-D)。先前放疗的右侧气管旁肿块从2.4 cm缩小到1.9 cm,隆突下淋巴结从1.6 cm缩小到1.1 cm。第12周的PET/Dotatate成像(图3E-F)显示右肺门肿块、左肾上腺结节和左腋窝淋巴结进一步减小。右侧气管旁的标准摄取值(SUV)从基线6.4降至4.7,左腋窝从2.2降至1.3,左额颅骨病变从2.4降至1.2。不幸的是,脑部MRI发现了两个非常小的新病变,采用SRS治疗第二疗程,并继续使用Tarlatamab。在前四个疗程的Tarlatamab治疗中,没有发生细胞因子释放综合征(CRS)或免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)。第1疗程期间出现了1级疲劳,现已缓解,1级味觉障碍一直持续存在。
 
图3
 
讨论
 
今年5月,FDA加速批准Tarlatamab用于治疗在铂类化疗期间或之后疾病进展的广泛期小细胞肺癌,为SCLC患者的治疗带来了革命性的变化。鉴于除SCLC外的其他临床侵袭性神经内分泌肿瘤的有效疗法有限,有必要将这种新研发的疗法应用于可能受益的患者。虽然DLL3表达高可能在本病例中对Tarlatamab的治疗活性产生了影响,但尚不清楚产生临床获益需要什么水平的DLL3。一些病例报告(包括本病例)显示这类新疗法治疗非典型类癌的临床活性有前景(尽管随访时间有限),为开展进一步研究提供了依据,进而扩大这些新疗法的适应症。
 
结论
 
本病例证明,Tarlatamab在表达DLL3的非典型类癌患者中具有临床活性。该病例凸显了需要进一步研究Tarlatamab在治疗方案有限的罕见肺神经内分泌癌中的应用。
 
参考文献
 
1.Yao JC,Fazio N,Singh S,et al.Everolimus for the treatment of advanced,non-functional neuroendocrine tumours of the lung or gastrointestinal tract(RADIANT-4):a randomised,placebo-controlled,phase 3 study.Lancet.2016 Mar 5;387(10022):968-977.doi:10.1016/S0140-6736(15)00817-X.
 
2.Chong CR,Wirth LJ,Nishino M,et al.Chemotherapy for locally advanced and metastatic pulmonary carcinoid tumors.Lung Cancer.2014;86(2):241-6.doi:10.1016/j.lungcan.2014.08.012.
 
3.Crona J,Fanola I,Lindholm DP,et al.Effect of temozolomide in patients with metastatic bronchial carcinoids.Neuroendocrinology.2013;98(2):151-5.doi:10.1159/000354760.Journal Pre-proof
 
4.Xie H,Boland JM,Maleszewski JJ,et al.Expression of delta-like protein 3 is reproducibly present in a subset of small cell lung carcinomas and pulmonary carcinoid tumors.Lung Cancer.2019 Sep:135:73-79.doi:10.1016/j.lungcan.2019.07.016.
 
5.Wermke M,Gambardella V,Koboki Y,et al.Phase I Trial of DLL3/CD3 IgG-Like T-Cell Engager BI 764532 in Patients with DLL3-Positive Tumors:Patients with LCNEC.IASLS 2024 World Conference on Lung Cancer.San Diego,CA.September 7-10,2024.Abstract:OA10.05.

 

版面编辑:张靖璇new  责任编辑:无医学编辑

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