编者按：曾经，晚期三阴性乳腺癌（mTNBC）因缺乏有效的治疗靶点，仅能通过化疗争取一线生机，疗效不尽人意。随着研究者对生物标志物的认识及药物开发理念的完善，靶向Trop-2的戈沙妥珠单抗（SG）突破了mTNBC的治疗瓶颈，开启了mTNBC抗体偶联药物（ADC）治疗时代，凭借其创新的结构优势和出众的临床疗效，戈沙妥珠单抗已成为Trop-2 ADC药物的领跑者。随后，靶向HER2的ADC德曲妥珠单抗（T-DXd）聚焦于HER2低表达人群，也为mTNBC带来更多可能。基于一系列循证证据及临床表现，二者均获得了国内外药监部门的批准，在多个指南/共识的mTNBC二线及其后应用中，SG斩获二线优选地位，T-DXd则作为HER2低表达的可选方案，为mTNBC后续治疗的排兵布阵提供了新的决策思路，将进一步助力患者取得更长的生存获益。

 

 

在乳腺癌常见的分子亚型中，三阴性乳腺癌（TNBC）因异质性强、缺乏特异性靶点而治疗选择有限。既往对于转移性TNBC（mTNBC）的治疗多以化疗为主，是乳腺癌预后最差的分子分型，一线化疗中位无进展生存期（mPFS）约为3-7个月^[1，2]，二线化疗mPFS仅约1-3个月^[3]，患者中位总生存期（mOS）约1-2年^[4]，5年OS率仅为11%^[5]。晚期TNBC患者可发生脑转移，伴发脑转移后mOS也仅为22个月，同样是预后最差的分子亚型^[6]。长久以来，临床面对mTNBC较差的治疗效果而难以寸进，为患者的未来蒙上了一层阴影。

 

然而，随着研究者对TNBC生物标志物认识的加深，药物的设计理念也在不断更新，抗体偶联药物（ADC）的出现为TNBC的精准治疗带来了突破。戈沙妥珠单抗（SG）作为靶向Trop-2的ADC，率先开启了TNBC ADC治疗时代的大门。临床中，约96%的TNBC患者存在Trop-2表达，I/II期IMMU-132-01篮子研究初步证实了Trop-2 ADC SG应用于Trop-2表达的实体瘤的可行性，Ⅲ期ASCENT研究奠定了SG二线治疗mTNBC的标准地位^[7，8，9]。由于Trop-2在TNBC患者中广泛表达，临床应用SG治疗前无需常规检测Trop-2，从而使SG成为适用于mTNBC全人群的二线优选治疗方案。在TNBC领域，紧随SG之后的则是靶向HER2的ADC德曲妥珠单抗（T-DXd）。TNBC的HER2低表达人群约占36.6%^[10]，T-DXd基于DESTINY-Breast04研究[11]亚组的小样本探索性分析结果，也成为了mTNBC的二线治疗选择，但仅限于HER2低表达人群。ADC在mTNBC二线治疗的突破，为患者的治疗带来了新希望。

 

 

在mTNBC的二线及后线治疗中，SG与T-DXd两个已获批的代表性ADC谱写了患者生存获益的新篇章，引领mTNBC精准治疗不断开拓进取。ASCENT研究是一项国际多中心、随机、对照、Ⅲ期临床研究。该研究纳入了529例紫杉类经治后进展的mTNBC患者，其中468例无脑转移患者为主要分析人群，在按1:1随机分组后分别予以SG以及医生选择的治疗方案（TPC，包括卡培他滨、艾立布林、长春瑞滨或吉西他滨等）直至疾病进展。最终疗效分析显示，在主要分析人群中，SG较TPC提升mPFS 3倍以上（5.6 vs.1.7个月；HR 0.39，95%CI：0.31~0.49，P＜0.001），将mOS延长约2倍（12.1 vs.6.7个月；HR 0.48，95%CI：0.38~0.59，P＜0.0001），24个月OS率提高约4倍（22.4%vs.5.2%）^[12]，客观缓解率（ORR）提高7倍（35%vs.5%）[13]，且事后分析显示Trop-2表达水平高低不影响SG治疗效果^[14]，与临床获益无显著相关性^[15]。

 

基于ASCENT研究优异的疗效结果，美国食品药品监督管理局（FDA）完全批准SG治疗mTNBC二线治疗的适应证。在中国桥接的EVER-132-001临床研究中，SG治疗用于mTNBC二线及以后治疗的ORR达到38.8%，疗效与安全性与以往研究结果相似^[16]。基于EVER-132-001临床研究的结果，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准SG用于mTNBC患者的二线治疗。

 

ASCENT研究SG在TNBC的疗效表现

 

DESTINY-Breast04研究是首个针对HER2低表达乳腺癌的Ⅲ期临床研究，共入组了557例HER2低表达mBC患者，并按2:1随机分组予以T-DXd和TPC二线及以上治疗。该研究对激素受体（HR）阴性亚组展开了探索性分析^[17]，在HR-/HER2低表达人群（即HER2低表达mTNBC）中，T-DXd组40例、TPC组18例纳入疗效分析人群，结果显示，T-DXd相较TPC可提升患者mPFS，二者分别为8.5 vs.2.9个月（HR 0.46，95%CI：0.24～0.89）；也可提升患者mOS，二者分别为18.2 vs.8.3个月（HR 0.48，95%CI：0.24～0.95）。由于该试验中HR-/HER2低表达人群样本量较小，且为探索性分析人群，未来仍需更大样本数据予以验证。基于DESTINY-Breast04研究FDA和NMPA均批准了T-DXd用于HER2低表达二线及以后治疗的适应证。

 

T-DXd在HER2低表达TNBC患者的疗效表现

 

在安全性方面，DESTINY-Breast04研究^[10]与ASCENT研究中^[18]的总体表现如下表所示（非头对头比较）。T-DXd的主要不良事件为中性粒细胞减少、贫血、疲劳等，且需要特别关注间质性肺病（ILD）的发生。SG则以血液学毒性、腹泻为主要表现，临床处理经验丰富，易管理。

 

T-DXd与SG的常见不良事件（非头对头比较）

 

作为获批用于mTNBC的ADC药物，T-DXd与SG之间暂无头对头研究，因此无法直接对比。临床中可通过多方面间接、综合的评估来判断二者在TNBC二线及以上应用的顺序。

 

在疗效方面，风险比（HR值）的差异能够为临床带来一定的指导思路。在临床中，风险比（HR值）通常用于报告肿瘤学随机临床试验的结果，当缺乏头对头研究时，可比较研究设计相近的临床试验的HR值以窥优劣。HR值提供了整个研究期间试验组和对照组之间风险率比值的估计值，囊括了整个KM生存曲线中的所有信息，反应了随机对照研究整个持续时间内的治疗差异。相比之下，mPFS则仅关注生存曲线上的一个点，作为个体患者疾病控制持续时间或生存指标过于简单。因此，药物监管机构可以通过对HR值比较以判断不同研究间试验药物是否满足试验终点以及其优劣所在^[19]。由此反观ASCENT研究及DESTINY-Breast04研究HR阴性亚组中：在mPFS方面，SG较TPC可显著降低61%的疾病进展和死亡风险（HR 0.39，95%CI：0.31~0.49，P＜0.001），而T-DXd较TPC可降低54%的疾病进展和死亡风险（HR 0.46，95%CI：0.24～0.89），可见SG较对照组为患者带来的生存改善的可能性更高，可能是值得优先考虑的二线治疗方案。由于不同试验间患者基线水平不同，HR值结果的间接对比仅能作为临床参考，最终临床决策仍需谨慎考量。

 

 

SG与T-DXd在TNBC二线及其后应用的地位日益巩固，二者间的优选顺序也日益明晰。2023年圣安东尼奥乳腺癌年会（SABCS）一系列研究就此展开探索。美国的A3真实世界研究中，患者在接受第二次ADC治疗时（ADC2）的中位前序治疗线序为4线。在TNBC亚组，首次ADC治疗（ADC1）为SG的mPFS为7.7个月，ADC2为T-DXd的mPFS为2.8个月；ADC1为T-DXd的mPFS为1.4个月，ADC2为SG的mPFS为3.1个月，该真实世界研究显示SG序贯T-DXd的PFS长于T-DXd序贯SG^[20]。

 

另一项针对HER2低表达晚期乳腺癌美国多中心真实世界究中，对于HR+患者，ADC1的前序治疗线数为4线，ADC1为SG的mPFS为8.0个月，ADC2为T-DXd的mPFS为3.7个月；ADC1为T-DXd的mPFS为5.5个月，ADC2为SG的mPFS为2.6个月，同样显示了在HR+乳腺癌患者后线治疗时ADC的线序安排。该研究HR-人群ADC1前序治疗线序为2线，此亚组中ADC1为T-DXd、ADC2为SG的患者数较少，无有效数据；而ADC1为SG的mPFS则为7.8个月，ADC2为T-DXd的mPFS为2.8个月，与A3研究结果几乎一致^[21]。上述研究初步提示了在真实世界TNBC后线治疗的ADC排序中，ADC2的生存获益整体上不如ADC1，所以如何选好ADC1很重要；从现有的真实世界数据来看，SG作为ADC1（SG序贯T-DXd）整体的获益似乎更好。然而，此类研究均未区分患者基线，亦未行统计学预设，样本量较小，故需后续大样本研究予以验证。

 

2023 SABCS RWS：ADC交叉应用，前序优选SG mPFS趋势更优

 

随着循证医学证据的不断发展与完善，SG及T-DXd均获得了国内外指南在TNBC治疗中的推荐，但用药线序却存在不同，可能与不同指南采信的循证证据不同有关。《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年精要版）》（CBCS指南精要版）指出，TNBC患者二线治疗推荐优选SG，且一般不需常规检测Trop-2靶点；而对于T-DXd，指南认为目前循证证据仅为探索性分析、样本量小、且欠缺其他大型研究佐证，目前仅推荐其用于HER2低表达的后线治疗^[22]。再者，在安全性方面，ILD是临床重点关注的不良事件，DESTINY Breast04研究显示乳腺癌患者接受化疗时ILD发生率仅为0.6%，接受T-DXd治疗的ILD发生率则为12.1%^[23]，因此临床应用中需要更加谨慎。

 

《CBCS指南精要版》mTNBC治疗策略

 

《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2023》（CSCO指南）^[24]则再次明确了SG二线治疗TNBC地位，对其予以Ⅱ级推荐；而因T-DXd可及性的问题，本版《CSCO指南》并未推荐T-DXd。目前《美国国立综合癌症网络乳腺癌临床实践指南2023 v4》（NCCN指南）^[25]已将SG作为TNBC的二线治疗全人群的1类优选推荐（Category 1，preferred）；对于T-DXd则仅限于HER2低表达人群。2023年更新的《ESMO转移性乳腺癌在线指南》^[26]则对SG二线治疗mTNBC予以I A类推荐，并指出若再次进展方可考虑选择化疗方案或T-DXd。《ESMO HER2低表达乳腺癌定义、诊断和管理共识2023》^[27]同样明确指出：“对于HER2低表达mTNBC的治疗，现有证据更支持在T-DXd之前给予SG，因此应首先考虑SG，其后再考虑T-DXd（证据质量：中，推荐意见强度：较强）”。由此可见，国内外指南在TNBC的二线治疗的ADC优化选取方面推荐意见基本一致，均建议优先选择SG、再考虑T-DXd，以期为患者带来综合评价优秀的临床管理策略。

 

《ESMO转移性乳腺癌在线指南》TNBC治疗路径

 

 

在未来的研发布局方面，由于Trop-2靶点与HER2靶点在TNBC的表达水平不同，从根本上注定了二者的研发方向差别大，靶向Trop-2的SG则更注重在TNBC领域的全面布局，而靶向HER2的T-DXd则更倾向于HER2过表达或低表达人群，在TNBC着墨较少。目前SG已有一系列从晚期到早期的临床研究正在进行：在晚期一线治疗阶段，Ⅲ期ASCENT-03研究（NCT05382299）、ASCENT-04研究（NCT05382286）探索了SG单药、SG联合免疫治疗药物帕博利珠单抗的疗效与安全性；在辅助强化治疗阶段，Ⅲ期SASCIA研究（NCT04595565）对新辅助治疗后未取得病理学完全缓解（non-pCR）的HER2阴性早期乳腺癌患者予以SG单药治疗；Ⅲ期ASCENT-05研究（NCT05633654）则使用SG联合帕博利珠单抗在辅助强化阶段治疗新辅助治疗后未取得病理学完全缓解（non-pCR）的早期TNBC患者；在新辅助治疗阶段，Ⅱ期NeoSTAR研究（NCT04230109）初步证实了SG对TNBC新辅助治疗的疗效，pCR率可达30%^[28]；另一项Ⅱ期研究（NCT05675579）也正在探索SG联合帕博利珠单抗在TNBC的新辅助治疗的可行性。SG对TNBC的全面覆盖与探索不断深入，将进一步夯实SG在TNBC的标准治疗地位，极有潜力成为未来TNBC治疗的基石。

 

T-DXd除了DESTINY-Breast04研究对HER2低表达TNBC二线及其后治疗开展了初步探索外；Ⅰ期DESTINY-Breast08研究（NCT04556773）在探索T-DXd联合度伐利尤单抗在HER2低表达二线及其后治疗的剂量与效果；Ⅰ期BEGONIA研究（NCT03742102）则在研究T-DXd联合度伐利尤单抗一线治疗HER2低表达TNBC的疗效与安全性；此外还有Ⅰ期KEYNOTE-797研究（NCT04042701）在探索T-DXd联合免疫治疗在HER2阳性及HER2低表达乳腺癌及肺癌的效果。虽然从后线到前线也均有涉及，但多集中在Ⅰ期研究，且入组患者并不专门针对TNBC，在临床治疗TNBC时其所带来的参考意义相对较弱。

 

由此可见，TNBC的ADC治疗时代已然到来，且伴随着更多循证医学证据的进一步丰富，ADC势必将成为TNBC的治疗基石。SG大刀阔斧地全面布局TNBC，为患者的未来带来更多可能。

 

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