HER2阳性乳腺癌的治疗一直是临床研究的热点。2024年SABCS大会上，复旦大学附属肿瘤医院王碧芸教授团队开展的新型HER2 ADC药物GQ1001与吡咯替尼联合应用，治疗既往经治的HER2阳性转移性乳腺癌患者的1b期研究结果公布（摘要号：P5-05-02）。该研究不仅评估了联合用药的药代动力学特征，还初步探讨了其临床疗效，本文特进行介绍。
编者按：HER2阳性乳腺癌的治疗一直是临床研究的热点。2024年SABCS大会上，复旦大学附属肿瘤医院王碧芸教授团队开展的新型HER2 ADC药物GQ1001与吡咯替尼联合应用，治疗既往经治的HER2阳性转移性乳腺癌患者的1b期研究结果公布（摘要号：P5-05-02）。该研究不仅评估了联合用药的药代动力学特征，还初步探讨了其临床疗效，本文特进行介绍。
研究背景
GQ1001是一种创新的抗HER2抗体偶联药物（ADC），通过一种新颖、集成且稳定的酶偶联技术，将微管蛋白抑制剂（DM1）与经过工程改造的曲妥珠单抗相连接，其药物抗体比为2[1]。临床前研究表明，GQ1001在多种HER2阳性的患者来源异种移植（PDX）和细胞系来源异种移植（CDX）模型中展现出强大的抗肿瘤活性，并且在大鼠和食蟹猴中表现出优异的药代动力学特性和安全性特征。
Figure 1.The Structure and Characterize of GQ1001
GQ1001单药治疗HER2阳性晚期实体瘤的临床研究（NCT04450732）显示，GQ1001单药在经治的患者中具有优异的耐受性和有前景的抗肿瘤疗效[2]。体内研究还表明，GQ1001与吡咯替尼（一种不可逆的泛HER2受体酪氨酸激酶抑制剂）联合使用时，展现出协同抗肿瘤疗效[1]。因此，我们设计了一项1b期研究（NCT05575804），以探究GQ1001与吡咯替尼联用在经治HER2阳性转移性乳腺癌患者中的安全性和初步疗效。
研究方法
患者入组标准：经病理学确诊为HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）的患者；既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷类药物标准治疗失败的患者；至少有一处可评估的病灶；ECOG为0-1。在“3+3”剂量递增阶段，GQ1001的剂量为6.0 mg/kg、7.2 mg/kg和8.4 mg/kg，每21天为一个周期进行静脉滴注，吡咯替尼以320 mg的固定剂量每日一次口服，每28天为一个周期。剂量递增或递减基于初始剂量组中指定剂量限制性毒性（DLTs）的发生率。在前21天内观察DLTs。主要评估指标：剂量限制性毒性（DLTs）、最大耐受剂量（MTD）或II期推荐剂量（RP2D）、安全性。次要评估指标：客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、药代动力学（PK）。探索性评估指标：筛选疗效预测分子标志物。
Figure 2.GQ1001-INV-BC-01 Study Design(NCT05575804)
在第1周期和第3周期给药前及给药结束（EOI）后10分钟内采集血液样本用于GQ1001和总抗体（TAb）的检测；在第1天和第8天给药前、给药后4小时和24小时采集血液样本用于吡咯替尼的检测。在给药前、给药结束后10分钟内、给药后0.5小时、2小时、8小时、24小时、48小时、72小时、168小时和336小时采集血液样本用于GQ1001、TAb及fDM1检测。使用酶联免疫吸附测法（ELISA）和液相色谱串联质谱法分别测定血清中GQ1001、TAb和吡咯替尼以及血浆中fDM1的浓度。
研究结果
共有15例HER2阳性转移性乳腺癌患者接受了GQ1001和吡咯替尼的治疗。所有患者（15/15）既往接受过曲妥珠单抗（或其生物类似物）治疗。33.3%的患者（5/15）既往接受过帕妥珠单抗治疗。本研究剂量递增阶段已完成，且未报告DLT。
Table 1.Demographics and Baseline Characteristics
15例患者的药代动力学数据表明，与既往报道的单药Ia期药代动力学数据相比，GQ1001联合吡咯替尼（320mg，qd）对GQ1001和游离DM1的血药浓度无显著影响。此外，在多次联合给药后，未观察到GQ1001的显著积累。GQ1001+吡咯替尼（320mg，qd）方案下的的吡咯替尼最大血药浓度范围约为103.0~169.5μg/mL，与文献报道的吡咯替尼单药治疗的Cmax（143μg/mL）相当[3]。表明GQ1001与吡咯替尼联用后，GQ1001[5]、DM1[6]和吡咯替尼[4]的血药浓度均未发生显著变化。
在数据截止日期（2024年6月30日），中位随访时间为8.61个月（95%CI：6.83-15.08）。10例患者仍在接受治疗，最长治疗持续时间为523天。所有入组患者的12个月无进展生存期（PFS）率为73.5%，ORR为80%（12/15）。在6.0 mg/kg、7.2 mg/kg和8.4 mg/kg剂量水平下，ORR分别为75%（3/4）、100%（5/5）和66.7%（4/6）。未观察到新的不良事件。
Table 2.Summary of Overall Safety
Table 3.Clinical Efficacy HER2-positive MBC
Figure 3.Best Changess of Target Lesions in Evaluated MBC
Figure 4.Treatment Duration and Response in Evaluated MBC
结论
药代动力学结果表明，GQ1001和吡咯替尼之间的药物相互作用风险非常低，该联用方案在经治的HER2阳性转移性乳腺癌患者中显示出有前景的初步抗肿瘤活性。
研究者说
在今年SABCS上，由我们中心发起的GQ1001联用吡咯替尼的IIT研究结果备受关注，吸引了国内外众多专家驻足观看和讨论。GQ1001是启德医药利用iLDC技术平台开发的新一代HER2 ADC，单药的global研究中在多种HER2阳性实体瘤中展现了良好的安全性和有效性。此次我们报道的GQ1001联用吡咯替尼在曲妥珠单抗经治的HER2阳性晚期乳腺癌中的研究，联用的方案取得了很好的效果，安全性较好，没有新增的毒性发生。15例入组患者中，ORR达到80%，其中1例患者CR，4例患者在组超过1年，1例患者在组已接近2年，且在持续获益中。我们也期待能入组更多暴露过Her2-Dxd ADC药物，探索在这类ADC药物耐药人群中的应用，满足未被满足的治疗需求。
参考文献
[1]、HUANG L，SHI L，SUN Y，et al.Abstract 2702:GQ1001 is a next generation HER2-targeting ADC with excellent druggability，safety and potency[J].Cancer Research，2023，83(7_Supplement):2702-.
[2]、LEMECH C，ZHOU C，ZHAN X，et al.Abstract CT178:GQ1001:A next generation HER2-targeting ADC that exhibits promising early clinical efficacy with excellent tolerance in a multi-center，Phase Ia study[J].Cancer Research，2023，83(8_Supplement):CT178-CT.
[3]、Ma F，Li Q，Chen S，et al.Phase I Study and Biomarker Analysis of Pyrotinib，a Novel Irreversible Pan-ErbB Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor，in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Metastatic Breast Cancer.[J].Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology，2017，35(27):JCO2016696179.DOI:10.1200/JCO.2016.69.6179.
[4]、YAN M，BIAN L，HU X，et al.Pyrotinib plus capecitabine for human epidermal growth factor receptor 2-positivemetastatic breast cancer after trastuzumab and taxanes(PHENIX):A randomized，double-blind，placebo-controlledphase 3 study.Transl Breast Cancer Res，2020，1:13.
[5]、Charlotte Lemech，Chenfei Zhou.GQ1001:a next generation HER2-targeting ADC that exhibits promising early clinical efficacy with excellent tolerance in a multi-center，phase Ia study.AACR 2023#CT178.
[6]、Sara A Hurvitz，Roberto Hegg，Wei-Pang Chung，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer:updated results from DESTINY-Breast03，a randomised，open-label，phase 3 trial.Lancet 2023;401:105–17.
王碧芸教授
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科
乳腺及泌尿肿瘤内科专科主任
主任医师，硕士生导师
中国临床肿瘤学会CSCO常务理事
中国临床肿瘤学会CSCO青委会主任委员
中国临床肿瘤学会CSCO患教专家委员会常务委员兼秘书长
中国临床肿瘤学会CSCO乳腺癌专家委员会委员
上海抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会CRPC主任委员
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
龚成成
复旦大学附属肿瘤医院
肿瘤内科
毕业于复旦大学上海医学院，以第一作者发表多篇SCI收录论文，参加多项国际、国内学术会议
主持4项科研基金
中国临床肿瘤学会CSCO青委会委员兼秘书
中国女医师协会乳腺专业青委会青年委员
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业青年委员会委员
上海市社会医疗机构协会肿瘤学分会乳腺肿瘤多学科专委会秘书长
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