本期“瞭望联播”栏目由江苏省人民医院殷咏梅教授主持，中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授于SABCS现场播报，汇总大会闭幕日（12月13日）免疫治疗领域最新进展，包括针对三阴性乳腺癌（TNBC）的ZEST研究、CamRelief研究、NSABP B-59/GBG-96-GeparDouze研究、A-BRAVE研究和BreastImmune-03研究的最新成果展示；针对HER2阳性乳腺癌的NRG-BR004研究、neoHIP研究数据解读。
编者按：第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于2024年12月10～13日在美国圣安东尼奥隆重举行，汇聚了一年来乳腺癌领域的最新研究成果、临床实践经验、治疗进展和技术创新等内容。为高效传递最新进展，本期“瞭望联播”栏目由江苏省人民医院殷咏梅教授主持，中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授于SABCS现场播报，汇总大会闭幕日（12月13日）免疫治疗领域最新进展，包括针对三阴性乳腺癌（TNBC）的ZEST研究、CamRelief研究、NSABP B-59/GBG-96-GeparDouze研究、A-BRAVE研究和BreastImmune-03研究的最新成果展示；针对HER2阳性乳腺癌的NRG-BR004研究、neoHIP研究数据解读。
刘强教授：我现在正在圣安东尼奥大会的现场，今天是本届大会的最后一天（美国中部时间12月13日），众多重磅研究成果纷纷亮相，很高兴在这里与大家分享研究进展。
01
ZEST研究总结：尼拉帕利针对乳腺癌MRD治疗的探索与反思
我首先要介绍的研究是——ZEST研究（摘要编号：GS3-01）。ZEST（NCT04915755）是首个针对乳腺癌开展的最小残留病灶（MRD）导向治疗的3期、随机、双盲临床试验，旨在评估已完成治疗且ctDNA阳性、无影像学复发的患者中，尼拉帕利（niraparib）的强化治疗是否能改善无病生存期（DFS）。遗憾的是，ZEST研究最终未能达到预期目标，研究提前终止。
ZEST研究中符合入组条件的患者为I～III期三阴性乳腺癌（TNBC）或BRCA突变的HER2-乳腺癌患者。尽管研究总共筛选了多达2746例患者，并对其中1901例进行了ctDNA监测，但最终只有8%的患者（147例）呈现ctDNA阳性结果。更为不幸的是，在这147例ctDNA阳性的患者中，有73例（50%）患者在发现ctDNA阳性时已经出现了影像学转移，因此无法入组。研究在随机化阶段入组的患者数量极少，仅有40例。
40例患者入组并随机分配（尼拉帕利组18例；安慰剂组22例）；36例患者（90%）为TNBC，4例患者（10%）为BRCA突变的HR+乳腺癌。在数据截止时，尼拉帕利组有6例患者、安慰剂组有4例患者仍在无影像学复发的情况下接受研究治疗。尼拉帕利组的中位DFS为11.4个月（95%CI：5.7～18.2），安慰剂组为5.4个月（95%CI：2.8～9.3）HR 0.64（95%CI：0.30～1.39）。
深入分析这项研究失败的原因，我们可以发现几个关键问题。首先，研究监测的密度虽然较大，每两到三个月进行一次，且采用了Natera个体化的基因panel检测，但研究设计的ctDNA起始监测时间点可能偏晚。研究规定在完成标准辅助治疗（不包括内分泌治疗，但包括化疗和免疫治疗）后的6个月内进行ctDNA监测。然而，这个时间点可能错过了早期发现复发的最佳时机，因为有超过一半的ctDNA阳性患者在第一次阳性时就已经出现了影像学转移。
其次，研究可能纳入了过多低危患者。在纳入的患者中，有25.6%是TNM分期Ⅰ期的患者，40.9%是Ⅱ期的患者，30.7%是Ⅲ期的患者。而淋巴结阴性的患者占比超过60%。这使得筛选出ctDNA阳性的高危患者变得尤为困难，尤其是在Ⅰ期患者中，ctDNA阳性的比例仅为2.3%。
第三，研究使用尼拉帕利针对的是体系BRCA突变而非胚系BRCA突变的患者进行强化治疗。虽然体系BRCA突变也可能对PARP抑制剂有效，但突变的具体比例和分布情况并未明确。如果该体系BRCA突变并非肿瘤的主克隆突变，PARP抑制剂的效果可能欠佳。这意味着即使研究能够达到足够的入组人数，由于体系BRCA突变在肿瘤细胞中的分布不均，治疗结果也可能不理想。
尽管ZEST研究以失败告终，但它为我们提供了宝贵的经验和教训。未来在进行ctDNA相关研究时，我们需要更精确地选择监测时间点、严格筛选高危患者群体，并明确治疗靶点的具体情况。正如中国古话所说，“失败乃成功之母”，我们期待在吸取ZEST研究的经验基础上，能够开展出真正能够改变临床实践、用ctDNA指导乳腺癌临床治疗新模式的研究。
02
CamRelief研究：卡瑞利珠单抗联合化疗显著提高TNBC的pCR率
在该环节还有两项关于免疫治疗的研究，其中一项是复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授介绍的CamRelief研究（摘要编号：GS3-06）。该研究是一项随机、双盲的3期（NCT04613674）临床试验，旨在评估卡瑞利珠单抗联合化疗在早期或局部晚期TNBC中的疗效和安全性。该研究是一项很有意义的研究，它成功展示了国内原研的卡瑞利珠单抗（PD-1）联合化疗（四药联合方案）在早期或局部晚期三阴性乳腺癌新辅助治疗中的显著疗效。
共有441例患者被随机分组并接受治疗（卡瑞利珠单抗组：n=222；安慰剂组：n=219）。中位随访时间为14.4个月。结果显示，卡瑞利珠单抗联合化疗组的pCR率为56.8%（95%CI：50.0～63.4），安慰剂联合化疗组为44.7%（95%CI：38.0～51.6）（差异率：12.2%；95%CI：3.3～21.2；单侧P=0.0038）。无论PD-L1表达、淋巴结状态或基线疾病分期如何，卡瑞利珠单抗联合化疗均可观察到pCR的获益。
CamRelief研究结果表明，在含有铂类药物的强化新辅助化疗中添加卡瑞利珠单抗，可显著提高早期或局部晚期TNBC的pCR率，且安全性可控。尽管长期生存数据仍需进一步随访，但该结果无疑为TNBC患者带来了新的治疗选择和希望。该研究结果也同期发表于JAMA杂志。
03
NSABP B-59/GBG-96-GeparDouze研究：阿替利珠单抗在TNBC治疗中未达预期
在邵志敏教授做报告之前，美国的Charles Geyer教授报告了NSABP B-59/GBG-96-GeparDouze研究（摘要编号：GS3-05）的数据，这项研究评估了在紫杉与卡铂序贯AC或EC的NAC方案中添加阿替利珠单抗，并使用阿替利珠单抗辅助治疗II/III期TNBC，患者完成1年治疗后的有效性和安全性。主要终点为无事件生存期（EFS），次要终点为pCR、总生存期（OS）和安全性的最终分析。
尽管研究入组了1550例患者，然后将患者按照1:1随机分配至阿替利珠单抗/安慰剂组，但最终结果却令人意外地呈现为阴性，两组4年的EFS数据分别为81.9%和85.2%，HR=0.8，（95%CI：0.62～1.03）Log rank P=0.08。
研究失败的原因有多个方面。首先，PD-L1抗体与PD-1抗体在机制上存在差异，可能导致在不同类型的乳腺癌治疗中表现不同，目前的多个研究显示，在三阴性乳腺癌的治疗中，PD-1抗体的效果可能优于PD-L1抗体。其次，研究入组的人群特征也是一个重要因素，GeparDouze研究中PD-L1阴性的患者占到了大多数，这与KEYNOTE-522研究中PD-L1阳性患者占绝大多数的情况有所不同。尽管如此，在GeparDouze研究的亚组分析中，淋巴结阳性和TNM分期为Ⅲ期的病人却显示出了显著的获益。然而，但这只是亚组分析的结果，无法改变整体阴性的结论。因此，我们需要从这些数据中汲取教训，为未来的研究提供新的思路。
04
A-BRAVE研究疗效的Biomarker分析
众所周知，A-BRAVE研究是针对早期高危三阴乳腺癌（TNBC）患者的一项重要临床试验，该研究是一项Ⅲ期、多中心、随机临床试验，比较了为期1年阿维鲁单抗辅助强化治疗和观察组在早期高复发风险TNBC中的疗效。去年，该研究的整体结果已经公布，显示阿维鲁单抗强化治疗能够改善患者的OS和DDFS，但未显著延长DFS。而此次，我们主要关注的是该研究中的Biomarker分析（摘要编号：RF3-02）。
在A-BRAVE研究中，患者被分为两个亚组：A组为直接进行手术并接受辅助化疗的高危病人，占17.8%；B组为接受新辅助化疗后未达到病理完全缓解（non-pCR）的病人，占比高达82%。研究发现，PD-L1的表达水平与阿维鲁单抗的获益存在明显关联。具体而言，PD-L1的表达每增加1%，患者的DFS、DDFS和OS等终点获益比例都在增加。同时，PD-L1高表达的患者虽较PD-L1低表达患者预后更好，但就阿维鲁单抗的疗效而言，PD-L1大于21%的患者（占整体患者的15%）几乎不从阿维鲁单抗辅助强化治疗获益，反而PD-L1小于或等于21%的患者从阿维鲁单抗辅助强化治疗获益比较明显。
此外，对于B组中的患者，即接受新辅助化疗后non-pCR的病人，残余肿瘤负荷（RCB）的大小也是影响阿维鲁单抗疗效的重要因素。研究发现，RCB等级与患者的3年DFS存在明显关联，等级越高，预后越差。因此，RCB的等级不仅可以预测患者的总体预后，还可以影响阿维鲁单抗的疗效。值得注意的是，阿维鲁单抗在RCB较高的患者中获益更明显。
另一个重要的生物标志物是肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的比例。研究发现，在新辅助化疗后的标本中，如果TILs的比例小于10%，阿维鲁单抗的获益幅度会明显更大一些，但这类患者的预后相对更差。而如果TILs≥10%，患者的三年DFS较好，但此时阿维鲁单抗的获益并不明显。这表明，TILs比例也可以作为预测阿维鲁单抗疗效的一个重要因素。
综上所述，A-BRAVE研究的Biomarker分析为我们提供了哪些患者更可能从PD-L1抗体阿维鲁单抗的辅助强化使用中获益的重要信息。这些信息对于指导临床实践、优化治疗方案具有重要意义。
05
BreastImmune-03研究：NIVO+IPI联合治疗non-pCR患者未显优势
对于TNBC新辅助后non-pCR患者的免疫治疗，本届大会上BreastImmune-03研究也进行了报道。该研究旨在评估术后Nivolumab联合Ipilimumab（NIVO+IPI）对比8个疗程的卡培他滨，对接受标准新辅助化疗后RCB II或III级患者的疗效。2019年7月至2021年10月期间，共入组来自17家法国中心的95例患者，并被随机化分配：卡培他滨组50例，NIVO+IPI组45例（中位年龄：47岁[29-82岁]，ECOG PS 0：80%，RCB III：40%）。但很遗憾，该研究因为治疗相关不良事件而提前终止。术后6个月的NIVO+IPI联合治疗并未改善RCB II-III级TNBC患者的临床结局，与卡培他滨相比无优势。
06
HER2阳性乳腺癌患者靶向联合免疫——结果“阴晴未定”
NRG-BR004研究是一项针对HER2阳性晚期乳腺癌患者一线治疗的临床试验。当前，紫杉醇类联合曲帕双靶（THP方案）作为标准治疗方案，在HER2阳性晚期乳腺癌的治疗中发挥着关键作用。然而，NRG-BR004研究试图在这一基础上进一步探索免疫治疗的潜力，特别是阿替利珠单抗的加入是否能为患者带来额外的获益。
遗憾的是，NRG-BR004研究的结果并未如预期般乐观。该研究旨在比较在THP方案基础上联合阿替利珠单抗与安慰剂组之间的疗效差异，主要终点为PFS。尽管入组患者特征均衡，但研究因为阿替利珠组较多的死亡病例而于2022年5月提前结束入组。最终结果显示，阿替利珠单抗组的PFS并未显著优于安慰剂组。具体而言，阿替利珠单抗-THP组的2年PFS为54.0%，而安慰剂-THP组为45.6%，HR 0.73（95%CI：0.49～1.09）P=0.12。这一结果并未达到统计学显著性。
此外，研究还观察了OS和ORR等指标，同样未发现阿替利珠单抗组有显著优势。OS方面，阿替利珠单抗-THP组的3年OS为86.4%，安慰剂-THP组为81.7%，HR 0.8（95%CI：0.39～1.63），P=0.53，同样未达到统计学差异。
neoHIP是一项针对早期HER2阳性乳腺癌的、多中心、2期、开放标签的临床试验，探索了新辅助（A组）THP vs（B组）THP-帕博利珠单抗vs（C组）TH-帕博利珠单抗的疗效和安全性。该研究入组了年龄≥18岁、未经治疗的II-III期HER2+乳腺癌患者，并根据临床淋巴结状态（阳性或阴性）和激素受体状态（阳性或阴性）进行随机分层。主要终点是pCR；ypT0/Tis ypN0）。次要终点包括根据ypT0ypN0和ypT0/Tis定义的pCR率、RCB、EFS和安全性。
在2019年1月4日至2024年3月25日期间，入组了138例未经治疗的II-III期HER2+乳腺癌患者：58例入组A组，58例入组B组，22例入组C组（C组的入组在预设中期疗效分析后终止）。研究结果显示，A组pCR为48.3%，B组pCR为67.2%。这一结果提示，曲帕双靶在联合免疫治疗的情况下，疗效提升更为显著。这充分展示了在短短12个星期的靶向治疗和化疗基础上，加入免疫治疗能够显著提高这部分患者的疗效。
neoHIP研究为早期HER2阳性乳腺癌的治疗提供了新的思路和方向，也为未来的研究奠定了坚实的基础。基于neoHIP研究的这一发现，未来可能会开展更多的双靶基础上联合免疫治疗，尤其是PD-1单抗的研究。同时，该研究还揭示出双靶在新辅助治疗中的重要性，即使是在联合免疫治疗的基础上，双靶也依然扮演着不可或缺的角色。
刘强教授：以上就是我今天播报的内容。
殷咏梅教授：感谢刘强教授的精彩播报，为我们呈现了SABCS大会最后一天免疫治疗进展的几项重磅研究数据。从刘强教授的分享中，我们看到ZEST研究为我们展示了ctDNA在监测乳腺癌患者治疗反应和复发风险中的潜力。邵志敏教授在会上报告的研究结果显示，对于高风险早期或局部晚期三阴性乳腺癌患者，术前化疗加入卡瑞利珠单抗可显著提高pCR率。通过对A-BRAVE研究的深入分析，我们看到了阿维鲁单抗作为辅助治疗在高危三阴性乳腺癌中的疗效，而阿替利珠单抗相关的NSABP B-59/GBG-96-GeparDouze和NRG-BR004研究的阴性结果也让我们对免疫治疗有了更多的思考。这些研究不仅丰富了我们对乳腺癌治疗的认识，更为未来免疫治疗的临床实践提供了宝贵的指导和启示。
再次感谢刘强教授的精彩播报，也感谢所有参与和支持“瞭望联播”的专家和学者们。让我们共同期待乳腺癌研究领域的下一个辉煌篇章，我们下届SABCS大会再见！
主持专家
殷咏梅教授
江苏省人民医院副院长
教授，主任医师，博士生导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
CSCO乳腺癌专家委员会秘书长
CSCO患者教育专家委员会主任委员
CSCO智慧医疗专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCS）常务委员
本期嘉宾
刘强教授
教授、主任医师、研究员、博士生导师
中山大学孙逸仙纪念医院外科主任
逸仙乳腺肿瘤医院执行副院长、乳腺肿瘤中心主任、乳腺外科主任
ESO-ESMO年轻乳腺癌国际共识专家组成员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会常务委员兼副秘书长
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会常务委员
广东省医学会乳腺病分会主任委员
中国普通外科杂志副主编和中华内分泌外科杂志副总编辑
新加坡国立大学外科博士，回国前任哈佛大学Dana Farber癌症中心讲师
主持多项国家级重大项目包括多项国自然重点项目和国际合作重点课题，率先开展液体活检和免疫联合治疗在乳腺癌的应用，并发起和制定中国首部年轻乳腺癌诊疗专家共识，2020年获人民日报社主办的“国之名医·优秀风范”荣誉称号。擅长乳腺癌的诊断、手术和综合治疗，尤其高难度保乳手术、年轻乳腺癌和三阴乳腺癌的个体化精准治疗。
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