编者按：ASCEND-8研究是一项比较塞瑞替尼不同给药方式（450mg随餐、600mg随餐、750mg空腹）一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的全球多中心I期临床研究，前期公布的研究结果显示450mg随餐口服给药较750mg空腹方式疗效更优、安全性更佳，450mg随餐的总体缓解率（ORR）为78.1%，450mg随餐组的3/4级胃肠道AE发生率均<1%。本次2020 WCLC会议公布的ASCEND-8研究终分析结果则进一步夯实了塞瑞替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的地位，塞瑞替尼450mg随餐一线治疗基线有脑转移患者的疾病控制率（DCR）高达91.7%！为ALK阳性的亚洲患者提供了很好的治疗选择。
ASCEND-8研究终分析——450mg随餐一线治疗脑转移疗效优异
ASCEND-8研究截止至2020年3月6日，中位随访时间为37.65个月，BIRC评估的ORR和疾病控制率（DCR）在3组中均较高，450mg随餐组和750mg空腹组的ORR和DCR相当，两组ORR分别为 78.1%和75.7%，DCR分别为90.4%和90.5%。450mg 随餐组的疾病缓解时长（DOR）未到达。同时，450mg随餐组的胃肠道AE更少见也更轻（表1）。
在此次WCLC大会上，塞瑞替尼ASCEND-8研究首次公布了一线治疗基线有脑转移患者的数据。数据显示，BIRC评估下450mg随餐组的ORR达到75%，DCR高达91.7%，疗效确切！（表2）
表1. BIRC评估治疗组的最佳总体缓解率
表2.不同基线脑转移状态下最佳总体缓解
塞瑞替尼一线治疗——对无症状/有症状/进展期脑转移及脑膜转移疗效确切
正如ASCEND-8研究结果所示，无论基线有无脑转移，塞瑞替尼一线治疗均能获得良好的疗效，究其缘由，这与塞瑞替尼相较其他ALK抑制剂更强的ALK靶点亲和力、更高的CSF/IC50比值等特性相关（图1）。
图1. 塞瑞替尼理化、药理特性
无论对无症状，还是有症状、进展期的脑转移及脑膜转移，塞瑞替尼均有切实疗效。前期ASCEND系列研究中均纳入了一定比例的有症状脑转移患者，ASCEND-7研究更是目前唯一一个100%入组有症状/进展期脑转移患者及脑膜转移患者的前瞻性临床研究，已公布的研究结果显示，无论之前是否接受过脑部放疗，所有基线可测量的脑转移患者的DCR均达到75%以上，疗效确切。在脑膜转移患者中，尽管纳入的患者基线情况较差，中位PFS仍能达5.2个月，中位OS达7.2个月，而在现有的治疗手段下，脑膜转移患者的中位OS仅为1-3个月（表3，图2，图3）。
表3. ASCEND系列研究入组基线
图2. ASCEND-7研究有症状/进展期脑转移患者疗效
图3. ASCEND-7研究脑膜转移组患者疗效
塞瑞替尼450mg对脑转移患者的疗效在真实临床实践中也得到了证实，来自国内的一项针对ALK阳性且伴脑转移NSCLC的回顾性研究显示，即使ECOG评分3-4分患者占比达25%，3-5线治疗患者多达63.2%，塞瑞替尼450mg治疗全身疗效ORR达87.7%，总体颅内ORR高达73.7%，DCR达93.0%，基于有结局患者的颅内中位PFS为8.75个月，而所有患者的颅内和全身中位PFS仍未到达（图4）。
塞瑞替尼可以与放疗序贯/联合，脑部放疗对塞瑞替尼有协同增效作用。该真实世界研究结果更显示，前期使用过头部放疗的患者颅内病灶12 个月 PFS 率更高（ 93.8% vs. 47.1% P=0.0006）
图4. 真实世界研究：450mg塞瑞替尼对中国ALK阳性且伴脑转移NSCLC的疗效分析（CTS 2020会议报道）
回看2020年ESMO大会上，ASCEND-8亚洲人群的长生存数据让人记忆犹新，该亚组分析结果显示，塞瑞替尼450mg随餐疗效数据卓越，随访至38个月，中位PFS仍未到达，3年PFS率达58.9%，3年OS率达93.1%（图5）。
图5. ASCEND-8研究亚洲亚洲数据结果
回溯ASCEND系列研究和真实世界研究，塞瑞替尼对亚洲人群的卓越疗效早有显现。这很有可能是因为塞瑞替尼在亚洲人群中的血药浓度可以稳定提高10%，并且塞瑞替尼的疗效与血药浓度正相关！
ASCEND-1研究中，亚洲人群对比欧美人群的ORR为64% vs. 36%。ASCEND-4研究中，一线塞瑞替尼治疗亚洲人群对比全人群的中位PFS为26.3 vs. 16.6个月。ASCEND-5研究中，塞瑞替尼应用于多线后治疗，亚洲人群对比全人群的中位PFS为9.8 vs. 5.4个月。在台湾人群回顾性研究中，塞瑞替尼一线治疗中位PFS更高达45个月（图6）。
塞瑞替尼对亚洲人群具有更优疗效，而在其他ALK抑制剂中并未发现类似结果。克唑替尼东亚人群PROFILE 1029研究的中位PFS11.1个月，与PROFILE 1014全球研究PFS相近（10.9个月）。ALEX研究中阿来替尼亚裔与非亚裔亚组PFS疗效相近。布加替尼ALTA-1L研究中亚州人群与全人群PFS均为24个月。劳拉替尼CROWN研究中亚州人群获益反而不如非亚州人群（HR 0.47 vs. 0.19）。
这次WCLC会议公布的ASCEND-8研究终分析结果进一步验证了塞瑞替尼（450mg随餐）一线治疗ALK阳性晚期NSCLC治疗的疗效和安全性。再一次说明了塞瑞替尼对活动性、进展期脑转移和脑膜转移的明确疗效、同时对脑放疗的增效和对亚洲人群的卓越疗效也进一步得到证实。不论是在临床研究中，还是在真实世界研究中，塞瑞替尼450mg的疗效均得到证实。
2021年3月1日全新的医保政策落地，塞瑞替尼全线（一线+后线）进入医保，每日治疗单价进一步下降32%，可更大程度的缓解ALK阳性NSCLC患者长期治疗的经济压力，期待塞瑞替尼能够造福更多中国ALK阳性NSCLC患者。
1. Final report of the ASCEND-8 study: Presented by Cho BC， WCLC 20202. Kim DW， et al. Lancet Oncol. 2016 Apr;17(4):452-463.3. Soria JC， Tan DS， Chiari R， et al. Lancet. 2017;389(10072):917-929.4. Cho BC， et al. J Thorac Oncol. 2017 Sep;12(9):1357-13675. Shaw AT， Kim DW， Mehra R， et al. N Engl J Med. 2014;370(13):1189 1197.6. Shaw AT， et al. Lancet Oncol. 2017;18(7):874-8867. Friboulet L， et al. Cancer Discov. 2014;4:662-738. Johnson TW， et al. J Med Chem. 2014;57:4720-44.9. Song Z， et al. Acta Pharm Sin B. 2015;5:34-7.10. Vansteenkiste JF. Future Oncol. 2014;10:1925-39.11. Cheng H， et al. Lancet Oncol.2018;19(1):e43-e55.12. Crinò L， et al. J Clin Oncol. 2016 Aug 20;34(24):2866-7313. ASCEND-7: Presented by Laura QM Chow and Fabrice Barlesi， ESMO 201914. H. Huang， et al. Thoracic Cancer. 2019 Dec;10(12):2274-2281.15. 邱志新等，真实世界中塞瑞替尼450mg/d对中国ALK阳性且伴脑转移非小细胞肺癌患者的疗效分析.CTS 2020会议.
主任医师，博士生导师
广州医科大学附属第一医院广州呼吸健康研究院
国家呼吸医学中心临床管理部副主任，呼吸与危重症学科副主任，呼吸五区（肿瘤一区）主任，肿瘤中心主任助理。
在国际上率先提出“重症肺癌”的概念，并提出了“癌肺同治”“ PS评分具有可逆性和波动性”“抗肿瘤药物升降级”的肺癌全程管理理念。
学术任职：
中华医学会呼吸分会肺癌学组副组长
中国医师协会呼吸分会肺癌工作组委员
中国呼吸肿瘤协作组（CROC）秘书长兼青委副主委
中国临床肿瘤学会（CSCO）青委及患教委员会委员
广东省胸部肿瘤疾病学会肿瘤危重症专委会主任委员
广东省精准医学应用学会肺癌分会主任委员
广东省医学会呼吸病学分会肺癌学组副组长
广东省医学会肺部肿瘤学分会副主委
广东省医师协会肿瘤内科分会副主委
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