张力教授：在ASCEND-4研究的参与过程中，观察到塞瑞替尼750mg空腹服用后胃肠道不良反应（AE）明显，患者依从性相对较差，但是基于其良好的疗效，入组患者仍坚持完成了研究。

ASCEND-8研究中塞瑞替尼450mg随餐方式显示出较750mg空腹方式更好的安全性，疗效不减反增，这与临床实践应用体会相一致。750mg空腹剂量下胃肠道AE导致血药浓度-时间曲线下面积达不到预期水平，但在调整剂量后，AE发生率下降、药物利用度增高、疗效提升，患者整体状况更好。

ASCEND-8剂量调整研究也为其他有类似AE的二代ALK抑制剂带来启示。二代EGFR-TKI进行剂量调整后也观察到类似的结果，即疗效并未降低、患者依从性提升、生存获得延长。

张力教授：对一个药物疗效的评判应从疗效、毒副反应、费用和慢性病全程管理等四方面入手。首先， 塞瑞替尼450mg随餐方式较以往750mg空腹方式有更好的疗效和生存获益，中位PFS从16.6个月提高到目前超过25个月。其次，450mg随餐方式毒副作用大幅降低，患者耐受性增加。此外，塞瑞替尼已进入医保，药价的亲民化令患者获益更多，减轻了患者的经济负担。最后，ALK+晚期NSCLC患者由于生存期较长需要全程管理，包括对治疗后耐药的处理。期待ASCEND系列研究能进一步探索耐药机制，以明确耐药后的治疗策略。

张力教授：首先，ALK抑制剂的研发进展迅速，可选择的药物增多对患者来说是件好事，对临床医生来说可以更精确地个体化治疗。其次，目前临床上对ALK抑制剂的熟知度依次为克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼和国产ALK抑制剂等。但不同二代ALK抑制剂间没有头对头数据无法进行比较。塞瑞替尼剂量调整后，毒副反应明显下降，严重AE和停药、致死性事件都得到了明显的改善，从疗效角度来看，是一个十分有潜力的产品。

丁翠敏教授：目前尚无系统随机对照研究比较塞瑞替尼和其他ALK抑制剂一线治疗的差异。一项台湾学者的回顾性研究显示出一线塞瑞替尼较克唑替尼在ORR 及PFS上的疗效优势。48例ALK+晚期NSCLC患者接受了一线克唑替尼或塞瑞替尼治疗，塞瑞替尼组（n=13）中位PFS显著优于克唑替尼组（n=35）（32.3 vs.12.9个月，P=0.020），HR为0.27，即降低了疾病进展或死亡风险达73%。塞瑞替尼组ORR明显优于克唑替尼组（100% vs.74.2%）。AE方面，克唑替尼组1例（2.9%）患者出现肝功能异常，塞瑞替尼组3例（23.1%）患者出现腹泻，5例（38.5%）患者剂量下调。

图1.台湾回顾性研究一线克唑替尼vs塞瑞替尼PFS

该研究中塞瑞替尼包含了750mg空腹和450mg随餐两种给药方式。ASCEND-8研究结果提示，塞瑞替尼450mg随餐服用能明显降低胃肠道AE发生率和减量停药比例，同时提升疗效、延长生存。在临床实践中，也观察到塞瑞替尼450mg随餐应用后安全性、患者依从性良好，相信能为患者带来更多的生存获益。

丁翠敏教授：一代ALK抑制剂克唑替尼多在治疗后10个月左右出现耐药进展。塞瑞替尼等二代ALK抑制剂对ALK靶点亲和力强、血脑屏障透过率高，克服了一代克唑替尼的缺陷。

一项美国真实世界研究在ALK+晚期NSCLC 患者中评估了塞瑞替尼治疗模式、起始剂量和早期临床转归。研究结果显示，克唑替尼平均治疗10.6个月后起始塞瑞替尼治疗，其中96.6%的患者有远处转移，最常见的为肝、骨、脑转移。塞瑞替尼初始剂量为750mg（70.7%）、600mg（19%）和450mg（10.3%），大多数患者（68.6%）经塞瑞替尼治疗都达到完全或部分缓解，且持续的高反应率和转移灶部位、起始剂量无关。塞瑞替尼治疗中位PFS达12.9个月，起始治疗后12个月生存率为84.5%。由此可见，克唑替尼进展后，应用塞瑞替尼治疗能达到良好的疗效，尤其是对脑转移进展患者。

图2.美国真实世界研究塞瑞替尼疗效

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