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董晓荣教授:HS-10370报告首次人体试验结果,创新KRAS G12C抑制剂显示良好疗效与安全性丨AACR 2024

作者:肿瘤瞭望   日期:2024/4/11 13:26:10  浏览量:3314

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2024年4月5日至10日,第115届美国癌症研究协会年会(AACR)于美国加利福尼亚州圣地亚哥成功召开。此次AACR大会期间,来自全球的研究者齐聚一堂,分享临床前或临床研究成果,探讨肿瘤领域的前沿进展。会间,由华中科技大学同济医学院附属协和医院董晓荣教授开展的一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验首次报告了数据,此次分析数据旨在探索全新不可逆KRAS G12C抑制剂HS-10370首次在人体进行的剂量扩增试验数据,该结果显示了HS-10370在KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者治疗中非常突出的疗效和优越的安全性。《肿瘤瞭望》特邀该研究的主要研究者董晓荣教授点评该研究结果。

编者按:2024年4月5日至10日,第115届美国癌症研究协会年会(AACR)于美国加利福尼亚州圣地亚哥成功召开。此次AACR大会期间,来自全球的研究者齐聚一堂,分享临床前或临床研究成果,探讨肿瘤领域的前沿进展。会间,由华中科技大学同济医学院附属协和医院董晓荣教授开展的一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验首次报告了数据,此次分析数据旨在探索全新不可逆KRAS G12C抑制剂HS-10370首次在人体进行的剂量扩增试验数据,该结果显示了HS-10370在KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者治疗中非常突出的疗效和优越的安全性。《肿瘤瞭望》特邀该研究的主要研究者董晓荣教授点评该研究结果。
 
研究背景
 
KRAS G12C发生在约4%的NSCLC中,在其它实体瘤中的发生率约为2%~4%。HS-10370是一种选择性、不可逆、口服KRAS-G12C抑制剂。此次研究报告了HS-10370首次人体Ⅰ期临床试验,评估了该药物治疗KRAS G12C突变的实体瘤患者的剂量限制性毒性(DLT)、安全性、耐受性、药代动力学(PK)及疗效。
 
研究方法
 
这项Ⅰ期临床研究(NCT05367778)纳入了可测量或可评估病灶的晚期或转移性实体瘤患者,入组患者接受HS-10370单药治疗(200~1600 mg,QD,PO)直至疾病进展、无法耐受或撤回知情同意。研究将采取剂量递增模式,主要研究终点为安全性和耐受性,次要研究终点为PK和疗效。具体研究设计如下图1所示:
 
图1.研究设计图
 
研究结果
 
截止于2023年12月,研究总计纳入了55例实体瘤患者,其中包括49例为KRAS G12C突变。49例患者中43例为NSCLC,5例为肠癌,1例为胰腺癌。所有接受了400 mg QD或更高剂量的患者,中位持续用药时间为7.0个月(95%CI:5.7~8.5)。患者基线状态如下表1所示:
 
表1.患者基线数据
 
安全性方面,未观察到剂量限制性毒性(DLT),也未达到最大耐受剂量(MTD)。55例患者中87.3%在治疗期间发生了不良反应(TEAEs),≥3级TEAEs的发生率为27.3%。导致剂量减少或中止的TEAEs发生率分别为18.2%和1.8%,≥3级的肝酶升高的比例非常低(ALT升高1.8%;AST升高3.6%)。发生率≥10%的TEAEs如下表2所示:
 
表2.所有剂量患者中发生率≥10%的TEAEs
 
疗效方面,在400 mg QD或更高剂量患者中观察到客观缓解。其中,在接受400 mg QD或更高剂量的NSCLC患者中,未确认的客观缓解率(uORR)和确认的ORR(cORR)分别为58.5%和51.2%,疾病控制率(DCR)为95.1%。中位持续缓解时间尚未到达,中位无进展生存期(PFS)为11.3个月,具体疗效表现如下表3所示,不同剂量患者的肿瘤缓解表现如下图2所示:
 
表3.400 mg QD或更高剂量的KRAS G12C NSCLC患者疗效表现
 
图2.不同剂量患者的肿瘤最大变化瀑布图
 
针对接受400 mg QD或更高剂量作为不同线数治疗方案的NSCLC患者,研究结果显示。一线治疗患者的uORR和cORR分别为72.7%和63.6%,DCR为95.5%,中位PFS和中位DoR皆未到达(图3),有望超过1年;在二线或以上治疗患者的uORR和cORR分别为42.1%和36.8%,DCR为94.7%,中位PFS为11.3个月,中位DoR尚未到达。
 
图3.NSCLC患者一线治疗组疗效
 
图4.NSCLC二线或以上治疗组疗效
 
图5.不同线数患者接受不同剂量药物的蜘蛛图
 
5例入组的KRAS G12C突变的经治的结直肠癌中有3例PR,1例KRAS G12C突变的标注治疗进展胰腺癌获得PR。
 
研究者点评
 
董晓荣教授:KRAS G12C NSCLC亟需靶向治疗方案,HS-10370疗效突出、安全性良好。NSCLC是靶向治疗的成功典范,近年来,继EGFR、ALK等高关注度靶点之后,各类少见靶点的药物研发也取得了长足的进步。长期以来,KRAS曾被视为不可成药靶点,而KRAS G12C抑制剂成为了其突破口,目前,Sotorasib与Adagrasib在针对该靶点的研究中较领先,已在海外获批上市,国内则尚无获批的针对KRAS G12C的靶向药物。
 
此次Ⅰ/Ⅱ期研究为选择性、不可逆、口服KRAS-G12C抑制剂HS-10370的首次人体试验,旨在评估其在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和有效性,其中Ⅱ期研究部分为评估其在经一线晚期系统性治疗后进展且KRAS G12C突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者中的有效性。研究纳入全国8家中心,目标入组176人。
 
此次报告数据中,55例实体瘤患者,其中43例为KRAS G12C突变的NSCLC患者,在接受了HS-10370单药中位7个月的持续用药后,我们很欣喜地看到了非常突出的抗肿瘤活性,显示出Best in class的潜力。研究中,接受400 mg QD或更高剂量的患者,中位PFS二线为11.3个月,一线尚未达到,有望突破一年,同时保持了良好的安全性,≥3级的TEAEs、尤其是肝酶升高的发生率较低,提示了该药物作为KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者一线、二线和联合治疗上的潜力。后续我们仍将持续保持随访,并计划开展联合其他药物的进一步临床探索。
 
专家简介
 
董晓荣教授
华中科技大学同济医学院附属协和医院
三级教授主任医师博士生导师
华中科技大学协和医院肿瘤科/教研室副主任
华中科技大学协和医院肿瘤中心胸部肿瘤科主任
中国临床肿瘤学会理事
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会副主任委员
中国抗癌协会肺癌专家委员会常委
中国临床肿瘤学会免疫专家委员会常委
中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专家委员会常委
中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会常委
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员
湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专委员会主任委员
湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专委员会副主任委员

 

 

版面编辑:张靖璇  责任编辑:无医学编辑

本内容仅供医学专业人士参考


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