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前腺解泌丨徐涛教授:从CRPC到HSPC的跨越,新型内分泌治疗方案恩扎卢胺的全程治疗新进展

作者:肿瘤瞭望   日期:2024/3/4 11:33:43  浏览量:4391

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恩扎卢胺是新一代雄激素受体拮抗剂,具有多重AR抑制作用。基于雄厚的循证医学证据,该新型内分泌治疗(NHT)方案已经相继获批mCRPC、nmCRPC、mHSPC相关适应症;2023年11月则基于EMBARK研究再次获得美国FDA有关生化复发高危患者的nmHSPC适应症。在刚刚过去的2023年ESMO大会、2024年ASCO-GU大会上,也有多项恩扎卢胺治疗前列腺癌的最新研究数据披露。中国人体健康科技促进会联合《肿瘤瞭望》推出“前腺解泌”栏目,本期特邀北京大学人民医院徐涛教授进行总结和点评如下。

编者按:恩扎卢胺是新一代雄激素受体拮抗剂,具有多重AR抑制作用。基于雄厚的循证医学证据,该新型内分泌治疗(NHT)方案已经相继获批mCRPC、nmCRPC、mHSPC相关适应症;2023年11月则基于EMBARK研究再次获得美国FDA有关生化复发高危患者的nmHSPC适应症。在刚刚过去的2023年ESMO大会、2024年ASCO-GU大会上,也有多项恩扎卢胺治疗前列腺癌的最新研究数据披露。中国人体健康科技促进会联合《肿瘤瞭望》推出“前腺解泌”栏目,本期特邀北京大学人民医院徐涛教授进行总结和点评如下。
 
转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)
从全球到中国ARCHES研究
 
《肿瘤瞭望》:NHT+ADT已经成为mHSPC的标准治疗方案,尤其是ARCHES研究给人留下深刻印象。从回顾ARCHES全球数据来看,您认为恩扎卢胺+ADT用于mHSPC治疗有怎样的优势?

徐涛教授:恩扎卢胺治疗mHSPC,已经积累了丰富的循证医学证据,接连报道了多个3期临床试验,包括较早前的ENZAMET研究,以及近年来报道的ARCHES、China ARCHES研究。ARCHES是一项全球多中心研究,从其所获得的阳性结果来看,恩扎卢胺+ADT治疗mHSPC具有以下优势。
 
首先,该方案有明确的rPFS和OS获益证据。此前发表于JCO的数据显示:恩扎卢胺组的影像学疾病进展风险降低37%(49.8 vs 38.9个月,HR 0.63),死亡风险显著降低33%(NE vs NE,HR 0.66,P<0.001);此外,恩扎卢胺还可以延缓首次接受新抗肿瘤治疗的时间(NE vs 40.5个月,HR 0.38),降低PSA进展风险(HR 0.28)。需注意的是,该研究揭盲后对照组有31.3%的患者交叉至恩扎卢胺组,在这种情况下仍可获得OS阳性结果,可见恩扎卢胺的生存获益优势非常明显。
 
△全球ARCHES研究ITT人群的OS
 
第二,恩扎卢胺的获益人群广泛。从亚组分析来看,包括低瘤负荷或高瘤负荷,既往是否接受过化疗,年轻(<65岁)或老年(≥65岁)等不同亚组患者均可获益。目前国内指南主要根据肿瘤负荷进行mHSPC治疗方案的推荐,恩扎卢胺是可以覆盖低瘤负荷、高瘤负荷的NHT方案。
 
△全球ARCHES研究不同亚组患者的OS
 
第三,恩扎卢胺的安全性非常出色。恩扎卢胺+ADT在暴露时间是对照组2倍多的情况下,其任意级别TEAE(90.9%vs 87.8%)、3-4级TEAE(39.2%vs 27.9%)的发生率与对照组非常接近。恩扎卢胺治疗无需联合激素,因此相较于阿比特龙而言,对血糖、血压、电解质等心血管或代谢系统的影响较小。
 
△全球ARCHES研究的治疗期间不良事件(TEAEs)汇总
 
《肿瘤瞭望》:在近期举行的2023年ESMO大会上,进一步报道了China ARCHES研究结果。能否介绍一下恩扎卢胺在中国人群中的疗效和安全性表现?

徐涛教授:China ARCHES是一项在中国开展的多中心、双盲、随机对照3期研究,在全国27个中心纳入了180例mHSPC患者,随机(2:1)接受恩扎卢胺+ADT或安慰剂+ADT治疗,主要终点是至PSA进展时间(TTPP),次要终点包括rPFS、至去势抵抗时间(TTCR)、ORR等。
 
△China ARCHES研究设计
 
研究结果显示达到了主要终点:恩扎卢胺组的PSA进展风险显著降低87%(TTPP:HR 0.130,P<0.0001)。在次要终点方面:恩扎卢胺组的影像学疾病进展风险降低67%(rPFS:NR vs 19.4个月,HR 0.330,P<0.001),去势抵抗风险降低82.8%(TTCR:NR vs 8.3个月,HR 0.172,P<0.001),PSA降低至不可检测水平的比例高达76.3%,较对照组的22.8%显著提高53.5%。该研究中对照组有23例患者交叉至恩扎卢胺组,如果考虑此类揭盲事件的话,恩扎卢胺组的至首次新抗肿瘤治疗风险则显著降低78.5%(HR 0.214)。
 
△China ARCHES研究主要终点TTPP
 
△China ARCHES研究次要终点结果汇总
 
△China ARCHES研究的至首次新抗肿瘤治疗时间
 
在安全方面,整体上两组的不良事件发生率非常接近,恩扎卢胺的3-4级TEAE(52.1%vs 39.0%),严重TEAE(35.3%vs 20.3%)、减剂量TEAE(5.0%vs 3.4%)、治疗中断TEAE(16.0%vs 8.5%)、停药TEAE(5.0%vs 3.4%)均表现可控或可耐受。
 
 
综合中国ARCHES与全球ARCHES的数据来看,恩扎卢胺在中国患者的疗效和安全性与全球一致,部分数据显示中国患者获益更明显,例如中国患者rPFS(中国和全球HR分别为0.33和0.63)、TTPP(中国和全球HR分别为0.13和0.28)、至首次使用新抗肿瘤治疗(中国和全球HR分别为0.214和0.38)的获益幅度均大于全球患者。
 
非转移性激素敏感性前列腺癌(nmHSPC)
EMBARK研究如何改变临床实践
 
《肿瘤瞭望》:近年来,NHT开始向前拓展至局限期高危患者,例如近年AUA大会和NEJM同步报道的EMBARK研究。能否为我们回顾该研究的主要结果,以及近期ASCO-GU大会上该研究更新的数据报道?

徐涛教授:EMBARK研究是一项全球多中心3期研究,入组患者为根治术后PSA≥1ng/mL或首次EBRT放疗后PSA最低值>2ng/mL,PSA倍增时间(PSADT)≤9个月的患者,随机(1:1:1)分为3个治疗组:恩扎卢胺+ADT组,ADT组,恩扎卢胺组。主要终点是盲法独立中心评估(BICR)恩扎卢胺+ADT对比ADT的无转移生存期(MFS),次要终点包括BICR评估恩扎卢胺对比ADT的MFS,至PSA进展时间,至首次使用新抗肿瘤时间,OS和安全性等。
 
△EMBARK研究设计
 
此前2023年AUA大会及NEJM报道该研究达到了主要终点:恩扎卢胺+ADT组相较于ADT组的5年MFS率提高了15.9%(87.3%vs 71.4%),转移疾病风险显著降低58%(HR 0.42,P<0.0001)。在关于单药组的次要终点方面,也显示恩扎卢胺单药组相较于ADT组的转移疾病风险降低37%(MFS:NR vs NR;HR 0.63,P=0.049)
 
△EMBARK研究:恩扎卢胺+ADT组vs.ADT组的MFS
 
△EMBARK研究:恩扎卢胺单药组vs.ADT组的MFS
 
在安全性方面,恩扎卢胺的不良事件与既往报道相似,常见的不良事件是乏力、肌肉骨骼时间、高血压、跌倒、骨折等,整体上恩扎卢胺联合组与单药组、ADT组的这些事件发生率相差不大,例如三组患者≥3级的乏力发生率分别为4.0%、1.7%和4.8%,肌肉骨骼不良事件分别为3.7%、1.1%和1.7%,高血压分别为7.6%、5.9%和5.6%。
 
△EMBARK研究的不良事件汇总
 
本次ASCO-GU大会有3篇EMBARK研究相关的壁报,分别探讨了恩扎卢胺间歇性治疗和患者报告结局(PRO)。我们知道,基于EMBARK研究,美国FDA已经批准恩扎卢胺用于治疗生化复发高危患者的相关适应症;但目前临床上关于生化复发患者的NHT治疗尚无标准,包括具体的治疗方案、何时启动、何时停止等。这项研究不仅探讨了恩扎卢胺联合治疗、单药治疗的疗效和安全性,还探讨了间歇性内分泌治疗的可行性,即治疗36周后未检测到PSA(<0.2 ng/mL),可暂停恩扎卢胺治疗。
 
在EMBARK研究的恩扎卢胺单药组中,有86%的患者(n=304)达到暂停治疗标准(PSA≥2 ng/mL)并暂停治疗,ADT组为67%(n=240)。对于暂停治疗患者,恩扎卢胺单药对比ADT组的5年MFS未见差异(80.0%vs.77.9%,HR 0.84,P=0.3659);在未暂停治疗的患者中(37周PSA≥0.2),恩扎卢胺单药对比ADT显著降低MFS风险66%(HR 0.340,P=0.0378)。总体上,恩扎卢胺单药组暂停和未暂停治疗患者的不良事件谱和发生率一致,暂停治疗后的高血压、乳头痛、乳房涨等不良事件发生率有所下降。
 
△EMBARK研究37周时的治疗暂停状态(恩扎卢胺单药组和ADT组)
 
△EMBARK研究恩扎卢胺单药组和ADT组暂停治疗患者的MFS
 
△EMBARK研究恩扎卢胺单药组和ADT组未暂停治疗患者的MFS
 
△EMBARK研究恩扎卢胺单药组和ADT组暂停和未暂停治疗患者的常见TEAE
 
在EMBARK研究的恩扎卢胺+ADT组中,有90.4%患者(n=322)达到暂停治疗标准并暂停治疗,ADT组为67%。对于暂停治疗患者,恩扎卢胺+ADT组的5年MFS仍显著高于ADT组,转移风险显著降低53%(89.0%vs.77.9%,HR 0.47,P=0.0003)。
 
△EMBARK研究37周时的治疗暂停状态(恩扎卢胺联合组和ADT组)
 
△EMBARK研究恩扎卢胺联合组和ADT组暂停治疗患者的MFS
 
另一项壁报则报道了EMBARK研究的PRO分析,结果提示恩扎卢胺单药对比单独ADT在兴趣、行动、满意度和维持勃起方面改善性活动;而恩扎卢胺联合方案对比单独ADT,没有增加性活动负担。
 
△EMBARK研究PRO分析
 
这次ASCO-GU大会有关EMBARK研究的最新分析,带来了一下临床启示:(1)首先,间歇性恩扎+ADT是高危BCR患者有效治疗方案,在缩短患者系统治疗暴露时长的基础上,可显著改善患者MFS,同时未增加额外的性活动负担。(2)其次,间歇性恩扎卢胺单药可作为高危BCR患者可选治疗方案,对比ADT治疗在兴趣、行动、满意度和维持勃起方面改善性活动质量;PSA应答至<0.2ng/ml的患者暂停治疗并未影响MFS临床获益,对于PSA未应答至不可检测水平的患者,持续恩扎卢胺治疗可显著改善MFS。(3)此外,该研究也观察到了恩扎卢胺单药治疗出现的激素相关AE(包括潮热、乳房痛等),可能与激素水平反馈性升高有关,停药后发生率明显降低。但与比卡鲁胺150mg单药方案相比,在恩扎卢胺单药既往研究中相关AE几乎为1-2级,而且没有出现激素水平升高相关停药AE。
 
转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)
PARPi+NHA一线治疗再突破
 
《肿瘤瞭望》:在mCRPC领域,PARPi+NHA为患者提供了新的一线治疗联合方案。能否回顾一下TALAPRO-2研究的主要结果,以及本次ASCO-GU大会有关该研究的最新分析?

徐涛教授:TALAPRO-2是一项国际多中心、随机双盲安慰剂对照的3期临床研究。旨在评估他拉唑帕利联合恩扎卢胺对比恩扎卢胺联合安慰剂在mCRPC一线治疗的疗效,安全性和患者报告的结局。队列1入组805例患者(试验组402例,对照组403例),队列2入组399例HRR突变患者(试验组200例,对照组199例),主要研究终点为盲态独立中心评估的rPFS,关键的次要研究终点是OS。
 
△TALAPRO-2研究设计
 
既往报道的队列1(全人群)结果显示:TALA+ENZA和PBO+ENZA的中位rPFS分别为未达到(NR)和21.9个月,他拉唑帕利联合恩扎卢胺可显著降低37%的影像学进展风险(HR=0.63,95%CI:0.51–0.78,P<0.001)。总生存期的数据尚不成熟,显示出一定的获益趋势(HR 0.89)。
 
△TALAPRO-2研究队列1(全人群)主要终点rPFS
 
△TALAPRO-2研究队列1(全人群)关键次要终点OS(数据尚未成熟)
 
队列2(HRR突变队列)的结果则显示,他拉唑帕利联合恩扎卢胺的rPFS事件风险显著降低55%(NR vs.13.8个月,HR 0.45,P<0.0001);而OS虽然尚未成熟,但死亡风险可降低31%(HR 0.69,P=0.068)。
 
△TALAPRO-2研究队列2(HRRm人群)主要终点rPFS
 
△TALAPRO-2研究队列2(HRRm人群)关键次要终点OS(数据尚未成熟)
 
本次ASCO-GU报道了多项TALAPRO-2研究的患者报告结局(PRO)、事后分析或探索性分析。
 
TALAPRO-2研究队列2不同基因突变组的PRO分析显示,与rPFS获益趋势一致,BRCA、CDK12突变患者的全球健康状况/生活质量(GHS/QoL)的至最终恶化时间(TTDD)以及至疼痛恶化时间,在他拉唑帕利联合恩扎卢胺组中均相较于安慰剂组有所延长。表明对于特定基因突变人群,恩扎卢胺联合PARP抑制剂(PARPi)方案不仅可以带来rPFS获益,而且可以带来生活质量方面的改善。
 
△TALAPRO-2研究队列2的PRO分析
 
TALAPRO-2不同于其他PARPi一线联合治疗的3期研究,入组了部分新型内分泌药物(NHA)经治患者(n=49)。针对这部分患者的PRO分析显示,他拉唑帕利+恩扎卢胺对比安慰剂+恩扎卢胺在躯体功能(physical functioning)、角色功能(role functioning)、疼痛、便秘等方面观察到了改善;其他PRO分析结果未见统计学差异,但样本量较小需要谨慎解读。
 
△TALAPRO-2研究NHA经治患者的PRO分析
 
如前所述,TALAPRO-2研究全人群(all comer)已获得rPFS阳性结果,但这一阳性结果是否主要由BRCAm/HRRm驱动所致?该研究的一项事后分析显示:全人群的rFPS获益可能主要由BRCAm/HRRm阳性患者所贡献,而未检测到BRCAm/HRRm(包括BRCAm/HRRm阴性或状态不明确)的患者尽管也有rPFS获益,但获益幅度相较BRCAm/HRRm阳性患者更小。OS数据尚未成熟,但已经可以看到BRCAm/HRRm亚组患者的显著获益趋势。
 
△TALAPRO-2研究不同基因突变状态患者的事后分析
 
另一项研究则探索性分析了不同HRR突变基因亚组患者与次要终点(如ORR、PFS2、PSA缓解率、无PSA进展时间、至启动化疗时间等)临床获益的相关性,结果显示,他拉唑帕利+恩扎卢胺表现出了广泛的分子亚型获益,其中BRCA1-PALB2-BRCA2轴突变以及CDK12突变患者观察更多次要终点的改善。
 
△TALAPRO-2研究不同HRR突变基因患者PSA进展的探索性分析
 
总体来看,TALAPRO-2研究与其他PARPi联合NHA一线治疗mCRPC的研究相似,在全人群中显示了rPFS的获益,在BRCAm/HRRm患者中展现的OS获益趋势更显著。PRO分析表明他拉唑帕利+恩扎卢胺在改善生活质量方面也存在一定的优势,事后分析及探索性分析则再次印证此前的分析,BRCAm/HRRm是PARPi+NHA一线治疗的优势获益人群。我们也期待未来有关此类治疗策略的最终OS分析,以及更多新型治疗联合NHA的探索,包括免疫治疗、核素治疗联合恩扎卢胺的研究目前也正在开展中。
 
参考文献
 
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徐涛教授
主任医师、教授(二级)、博士生导师
北京大学人民医院泌尿外科主任
北京大学应用碎石研究所副所长
北京大学医学部泌尿外科学系副主任
北京医学会泌尿外科分会副主任委员、基础与转化学组组长
中华医学会泌尿外科分会委员、激光学组副组长
中国装备协会泌尿外科分会副会长
中国医师协会泌尿外科专科医师分会常委、肿瘤学组秘书长
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会委员
 
特别鸣谢:北京安斯泰来医药有限公司

 

 

 

 

版面编辑:张靖璇  责任编辑:无医学编辑

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恩扎卢胺

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