编者按：乳腺癌是全球女性发病首位的恶性肿瘤，其中预后最差的亚型是三阴性乳腺癌（TNBC）。究其原因，是其缺乏明确的靶点。经研究者的不断探索发现，Trop-2在TNBC乳腺癌中广泛表达。全球首个针对Trop-2靶点的抗体偶联药物（ADC）戈沙妥珠单抗（SG）的上市正式开启了mTNBC二线及后线治疗的ADC时代，并获得了多项国内外指南优先推荐。面对TNBC二线治疗的诸多方案，SG将开启一条不同寻常的道路。

 

 

2020年流行病学调查数据显示，我国乳腺癌年新发41.6万例、死亡11.7万例[1]，业已成为威胁我国女性健康的首位恶性肿瘤。在所有乳腺癌中，约有15%~20%为TNBC[2]，因其异质性强、缺乏特异性靶点，故预后较差。ADC的出现使过去诸多未能有效开发的靶点展现出了新的前景。Trop-2作为广泛分布在TNBC的靶点，存在于约96%的TNBC患者中，针对该靶点的靶向治疗也因此可豁免检测[3，4]。2020年4月22日，全球首个Trop-2 ADC SG获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准，用于治疗二线以上mTNBC[5]，并于2021年4月完全批准[6]。2022年6月7日，SG获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的附条件批准[7]，为我国mTNBC的治疗开启了ADC时代。

 

 

ASCENT研究不仅仅确立了SG在mTNBC的二线及其后治疗的地位，更为其在二线治疗亚组奠定了优中选优的基础[8，9]。在二线治疗亚组中，研究者纳入了基线无脑转移（BMNeg）、在完成（新）辅助化疗后12个月内复发、且在入组ASCENT研究前仅接受过一种针对转移性疾病治疗的人群，针对其探索SG的疗效与安全性。该研究共入组468例BMNeg患者，其中二线人群的SG组有33例，医生选择的治疗组（TPC）有32例，与TPC组相比，SG组中位无进展时间（PFS）延长到3倍以上（5.7 vs 1.5个月；风险比<hr/>，0.41；95%CI，0.22-0.76）；SG组中位总生存期（OS）也延长到2倍以上（10.9 vs 4.9个月；HR，0.51；95%CI，0.28-0.91），成功为患者延长了生存时间。

 

ASCENT研究结果（难治性二线亚组）

 

在肿瘤缓解方面，SG组较TPC组客观缓解率（ORR）提升至10倍（30%vs 3%）。其中，SG组中1例患者完全缓解（CR），9例患者部分缓解（PR）；TPC组没有患者CR，1例患者PR。SG组临床获益率（CBR）为TPC组的7倍【42%（14/33）vs 6%（2/32）】。由此可见，SG较化疗可改善mTNBC生存状况，为mTNBC二线治疗带来了更优的临床选择。

 

于我国患者而言，SG获得NMPA批准“用于接受过至少2种系统治疗（其中至少1种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除局部晚期或转移性TNBC成人患者”主要得益于徐兵河院士牵头的Ⅱb期、多中心、单臂EVER-132-001研究[10]。该研究显示，对于经过≥2种标准治疗方案后进展的、无脑转移的局部晚期或转移性TNBC患者，使用SG后独立评审中心（IRC）评估的ORR为38.8%（95%CI:28.06-50.30），临床获益率（CBR：完全缓解CR+部分缓解PR+保持稳定SD≥6个月）为43.8%（95%CI:32.68-55.30%），中位到疾病缓解时间（mTTR）为1.51个月，中位缓解持续时间（mDOR）为5.59个月（95%CI:5.585-NA），mPFS 5.55个月（95%CI:4.140-NA），6个月PFS率为48.3%（95%CI:36.15-59.51），9个月OS率68.0%，mOS尚不成熟。此项临床研究再次确立了SG在中国TNBC患者的良好效果，为其获批提供了充分的依据，为国内TNBC患者的二线及其后治疗带来了新的希望。

 

EVER-132-001研究中国患者疾病缓解状况

 

 

对于晚期TNBC而言，化疗作为既往的常见选择，二线及其后治疗的生存获益有限，ASCENT研究显示了SG与艾立布林、卡培他滨、长春瑞滨等标准化疗相比的疗效优势。在二线及其后线治疗线序中，今年ESMO年会公布的一项的真实世界研究显示，SG线序越靠前，其为患者带来的获益越多。该真实世界研究共纳入SG治疗的mTNBC患者230例，所有患者的中位rwPFS为3.8个月（3.1-4.3）、中位rwOS为10个月（8.3-11.1）；SG二线应用的中位rwPFS为4.9个月（2.9-6.0）、中位rwOS为13.9个月（9.79-不可估计）；三线应用的rwPFS为3.5个月(2.7-4.2)、rwOS为8.4个月(7.4-10.3)[11，12]。

 

真实世界研究SG rwPFS和rwOS表现（月）

 

从而在真实世界中进一步巩固了SG二线治疗mTNBC的地位，为临床用药策略的制定提供了参考。

 

 

基于SG在一系列循证医学证据的优势表现以及其可及性的逐步加强，国内外指南均对其二线应用予以强势推荐。我国《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2022》[13]、《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2021年版)》[14]均将SG纳入mTNBC二线及以上的治疗推荐，《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2023》[15]再次明确了SG二线治疗TNBC的地位。国际方面，目前《美国国立综合癌症网络乳腺癌临床实践指南（NCCN指南）2023v4》[16]已将SG作为TNBC的二线治疗全人群的1类优选推荐（Category 1，preferred）。2023年更新的《ESMO转移性乳腺癌在线指南》则对SG二线治疗mTNBC予以IA类推荐，临床获益程度评分（MCBS）也达到了4分[17]。由此可见，在mTNBC的二线治疗领域，从临床试验、真实世界研究到权威指南，均为SG是TNBC的二线优选方案提供了坚实了理论基础，为临床应用提供了明确的指导方向。

 

《NCCN乳腺癌临床实践指南2023 v4》TNBC治疗路径

 

参考文献

 

[1]WHO IARC.http://gco.iarc.fr.Accessed 2023.8.27.

 

[2]Arnedos M，Bihan C，Delaloge S，Andre F.Triple-negative breast cancer:are we making headway at least?Ther Adv Med Oncol.2012 Jul;4(4):195-210.

 

[3]Bardia A，Messersmith WA，Kio EA，et al.Sacituzumab govitecan，a Trop-2-directed antibody-drug conjugate，for patients with epithelial cancer:final safety and efficacy results from the phase I/II IMMU-132-01 basket trial.Ann Oncol.2021;32(6):746-756.

 

[4]Hurvitz S A，Tolaney S M，Punie K，et al.2020 SABCS Abstract GS3-06:Biomarker evaluation in the phase 3 ASCENT study of sacituzumab govitecan versus chemotherapy in patients with metastatic triple-negative breast cancer[J].Cancer Research，2021，81(4_Supplement):GS3-06-GS3-06.

 

[5]FDA grants accelerated approval to sacituzumabgovitecan-hziy for metastatic triple negative breast cancer.Accessed April 2023.Available at:https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-sacituzumab-govitecan-hziy-metastatic-triple-negative-breast-cancer

 

[6]FDA grants regular approval to sacituzumabgovitecan for triple-negative breast cancer.Accessed April 2023.Available at:https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-regular-approval-sacituzumab-govitecan-triple-negative-breast-cancer

 

[7]进口药品——“国药准字SJ20220015”基本信息.Accessed April 2023.Available at:https://www.nmpa.gov.cn/datasearch/search-info.html?nmpa=aWQ9ODczZDVjNjVmYjgxNTA4MjJiYzJiMzhhNjVjYzYwMWQmaXRlbUlkPWZmODA4MDgxODNjYWQ3NTAwMTg0MDg4NjY1NzExODAw

 

[8]Bardia A，HurvitzSA，TolaneySM，etal.SacituzumabGovitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer.N Engl J Med.2021;384(16):1529-1541.

 

[9]Carey LA，Loirat D，Punie K，et al.Sacituzumab govitecan as second-line treatment for metastatic triple-negative breast cancer-phase 3 ASCENT study subanalysis.NPJ Breast Cancer.2022 Jun 9;8(1):72.doi:10.1038/s41523-022-00439-5.PMID:35680967;PMCID:PMC9184615.

 

[10]Xu B，Ma F，Wang T，et al.A Phase IIb，single arm，multicenter trial of sacituzumab govitecan in Chinese patients with metastatic triple-negative breast cancer who received at least two prior treatments.Int J Cancer.2023;152(10):2134-2144.

 

[11]Kalinsky，Kevin，et al."Real-world outcomes in patients(pts)with metastatic triple-negative breast cancer(mTNBC)treated with sacituzumab govitecan(SG)in 2L+in the United States(US)."(2023):e18879-e18879.

 

[12]K.Kalinsky，L.Spring，et al.2023 ESMO 393P-Real-world(RW)use patterns，effectiveness，and tolerability of sacituzumab govitecan(SG)for second-line(2L)and later treatment of metastatic triple-negative breast cancer(mTNBC).Annals of Oncology(2023)34(suppl_2):S334-S390.10.1016/annonc/annonc1299

 

[13]中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南.2022/中国临床肿瘤学会指南工作委员会组织编写.-北京:人民卫生出版社，2022.4

 

[14]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2021年版)[J].中国癌症杂志，2021，31(10):954-1040.

 

[15]中国临床肿瘤学会（CSCO）乳诊疗指南.2023/中国临床肿瘤学会指南工作委员会组织编写.-北京:人民卫生出版社，2023.4

 

[16]National Comprehensive Cancer Network.Breast Cancer(Version 4.2023).Accessed April 2023.Available at:https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1419

 

[17]ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guidelines，v1.1 May 2023.Availableathttps://www.esmo.org/living-guidelines/esmo-metastatic-breast-cancer-living-guideline