三阴性乳腺癌（TNBC）凭借其高度的异质性、强大的侵袭性成为最具挑战的乳腺癌亚型。伴随着近年对TNBC生物标志物认识的发展，靶向、免疫、抗体偶联药物（ADC）等TNBC精准治疗策略也逐渐兴起，为临床带来更具疗效和安全性的治疗选择。在诸多选择中，如何决策更具优势的诊疗路径，寻找患者全病程管理的最优解？本文将从晚期TNBC的ADC线序决策中，为读者提供参考。
编者按：三阴性乳腺癌（TNBC）凭借其高度的异质性、强大的侵袭性成为最具挑战的乳腺癌亚型。伴随着近年对TNBC生物标志物认识的发展，靶向、免疫、抗体偶联药物（ADC）等TNBC精准治疗策略也逐渐兴起，为临床带来更具疗效和安全性的治疗选择。在诸多选择中，如何决策更具优势的诊疗路径，寻找患者全病程管理的最优解？本文将从晚期TNBC的ADC线序决策中，为读者提供参考。
TNBC迈入精准治疗时代
长期以来，由于TNBC具有患者较年轻、组织学分期高、容易复发转移等特点，且缺乏特异的靶点，晚期TNBC的治疗选择有限且效果较差，一线化疗中位无进展生存期（mPFS）3-7个月1，2，二线化疗mPFS约1-3个月3，患者中位总生存期（mOS）约1-2年，5年OS率10%左右4。寻找TNBC更精细的分型，探索新的生物标志物，并匹配更精准治疗方案，进而提升患者预后是临床不断努力的方向。
在晚期TNBC的一线治疗中，KEYNOTE-355研究5确立了免疫治疗的地位，帕博利珠单抗联合化疗成为PD-L1 CPS≥10的患者的优选方案；对于gBRCA1/2突变的患者，基于OlympiAD研究6、EMBRACA研究7的表现，PAPR抑制剂奥拉帕利、他拉唑帕利(talazoparib)也成为TNBC一线选择。在晚期TNBC的二线治疗中，ADC也带来了精准治疗的突破，DESTINY-Breast04研究8为HER2低表达患者优选德曲妥珠单抗（T-DXd）奠定基础；ASCENT研究9则以Trop-2为靶点赋予了戈沙妥珠单抗（SG）二线治疗的地位。此外，为了进一步明晰TNBC的再分型，为精准治疗提供新的方向，以“复旦分型”为基础的FUTURE研究10获得广泛认可。更多关于TNBC精准治疗的研究也在不断开拓，如AKT抑制剂Capivasertib、抗血管生成TKI法米替尼、RET抑制剂selpercatinib等的循证证据也在不断丰富，TNBC已然迈入精准治疗时代。
图1.近年批准的晚期TNBC靶向、免疫、ADC药物
T-DXd谱写优势线序决策
伴随着TNBC患者生存时间的延长，对患者全程管理的用药线序考量尤为重要，尽早为患者应用高效低毒的药物将为患者整体带来更好的生存获益。在TNBC的二线治疗中，靶向HER2的T-DXd和靶向Trop-2的SG之间的应用线序备受关注。
在机制和靶点方面：HER2低表达是TNBC的重要构成类型，约占TNBC患者的36.6%11。T-DXd由靶向HER2的曲妥珠单抗、8个拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd和可裂解的四肽连接子构成。T-DXd可裂解的连接子和高膜通透性使之具备强效旁观者效应，在靶向HER2不同程度表达细胞的同时对周围肿瘤细胞也有高效的杀伤作用，从而能够有效针对HER2低表达TNBC人群发挥抗肿瘤效果，解决TNBC高异质性的问题。Trop-2在80%以上的TNBC中存在高表达12。SG则由靶向Trop2的单克隆抗体、拓扑异构酶Ⅰ抑制剂SN-38和可裂解的CL2A连接子构成。因Trop-2的广泛存在，SG在临床应用中无需开展生物标志物的检测。目前《美国国立综合癌症网络乳腺癌临床实践指南2023 v4》（NCCN指南）13在TNBC二线治疗中将T-DXd与SG均予以一类推荐，那么在临床应用的线序考量中，二者应如何决策？是应优先针对HER2低表达选择T-DXd还是直接选用SG？
图2 NCCN指南TNBC治疗建议
在疗效方面：DESTINY-Breast04研究的激素受体（HR）阴性亚组14显示，在HR-/HER2低表达人群（即TNBC HER2低表达）的二线及其后治疗中，相较于医生选择的化疗方案（TPC），T-DXd可显著改善患者mPFS，为8.5个月vs 5.6个月（HR=0.46;95%CI，0.24-0.89）；同时也可显著改善患者mOS，为18.2个月vs 8.3个月（HR=0.48;95%CI，0.24-0.95）。
图3 T-DXd在TNBC HER2低表达患者的疗效表现
ASCENT研究针对63例TNBC HER2低表达患者治疗开展了事后分析15，结果显示，相较于TPC方案，SG也可改善患者mPFS，为6.2个月vs 2.9个月（HR=0.44;95%CI，0.27-0.72）；同时也可改善患者mOS，为14.0个月vs 8.7个月（HR=0.43;95%CI，0.28-0.67）。
图4 SG在TNBC HER2低表达患者的疗效表现
虽然目前尚无头对头临床试验比较T-DXd和SG的数据，不同的临床研究无法直接比较。但在TNBC HER2低表达领域，T-DXd取得了当前最长的PFS和OS，为临床用药线序提供了一定的指导价值。
在安全性方面：T-DXd与SG的主要不良反应均为血液学毒性。在DESTINY-Breast04研究中，T-DXd≥3级的中性粒细胞减少发生率为13.7%、贫血8.1%、血小板减少5.1%16；在ASCENT研究中，SG≥3级的中性粒细胞减少发生率为51%、贫血8.0%、血小板减少2.0%、发热性中性粒细胞减少为6%17。
图5 T-DXd与SG的不良反应表现
2023年ASCO年会中，哈佛医学院麻省总院肿瘤中心对“ADC after ADC”展开了论证18。该研究纳入了35例接受≥2个ADC治疗的晚期乳腺癌患者，其中HR+/HER2-患者15例，TNBC 20例，HER2低表达24例。在TNBC亚组中，先用SG再用T-DXd：SG mPFS为9.1个月，T-DXd mPFS为2.6个月；先用T-DXd再用SG：T-DXd mPFS为未达到，SG mPFS为2.2个月。从而提示了在TNBC HER2低表达人群中优选T-DXd具有更大的获益趋势。
图6.左：先SG再T-DXd（N=17）；右：先T-DXd再SG（N=17）的PFS表现
通过上述循证医学证据中T-DXd与SG疗效、安全性的表现以及用药线序的初步探索，可见在HER2低表达TNBC二线治疗中优选T-DXd将成为对患者更具生存获益潜力的决策。
HER2低表达——TNBC更精准的分层
随着HER2低表达临床研究以及TNBC精细化分型的日益精进，HER2低表达人群的界定也更为清晰。《CSCO乳腺癌诊疗指南（2023）》19、《NCCN指南2023.v4》等国内外指南均明确定义HER2低表达为：HER2免疫组化（IHC）1+，或ICH2+伴有原位杂交检测（ISH）阴性人群。在TNBC的进一步细分中，“复旦分型”广泛受到国际认可，根据驱动基因不同将TNBC分为基底样免疫抑制型（BLIS）、免疫调节型（IM）、腔面雄激素受体型（LAR）、间质型（MES）。其中LAR型包含了HER2突变型，并在FUTURE研究的抗HER2治疗中取得初步进展7，为未来HER2低表达的TNBC精细化再分型归类奠定了基础。
此外，邵志敏教授团队在《Nature Communications》发表了一项迄今最大规模、最全面的HER2低表达乳腺癌多组学队列研究，进一步揭示了我国HER2低表达乳腺癌患者的特点20。该研究充分阐明了HER2低表达与HER2零表达群体的差异。在HR阴性人群中，相较于HER2零表达，HER2低表达的非基底节样肿瘤比例更高（30.3%vs 3.7%），主要以HER2富集亚型和LAR亚型为主，并呈现出PI3K-AKT通路上调的状态以及FGFR4、PTK6、ERBB4等的转录组水平过表达状态。该研究表明了HER2低表达乳腺癌的独特异质性，尤其在HR阴性患者中特征更为突出，为未来HER2低表达TNBC的界定与分型提供了指导思路。
2023年7月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了T-DXd单药治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的、或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的、不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者。自此，全球首个且唯一一个获批用于HER2低表达的药物成功登陆我国，开启了我国HER2低表达的ADC治疗之路。随着ASCENT研究、DESTINY-Breast04研究、“ADC after ADC”研究等循证证据的出现，临床对HER2低表达人群的界定进一步明确，国内外指南对HER2低表达TNBC抗HER2治疗的推荐也在不断加强，T-DXd针对HER2低表达TNBC的治疗决策优化趋势已然呈现。
综合上述循证医学证据，再回看TNBC二线治疗的用药线序，临床医生应首先考虑gBRCA 1/2突变，然而我国暂无PARP抑制剂获批用于晚期TNBC，临床应用限制较多；在无gBRCA 1/2突变时，应优先判断患者是否存在HER2低表达，并据此优选T-DXd；若患者不存在HER2低表达，再行选择SG或其他化疗方案，从而为患者提供更具优势潜力的全程管理策略，助力患者获得更优的治疗效果。
倪苏婕教授
南通大学附属医院肿瘤化疗科副主任(主持工作)
副主任医师、副教授、硕士研究生导师，肿瘤学博士
江苏省抗癌协会肿瘤精准治疗专委会委员；江苏省抗癌协会多原发与不明原发肿瘤专业委员会委员；南通市抗癌协会肿瘤营养专业委员会副主任委员；南通市抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员；南通市医师协会老年医学医师分会委员。
长期从事肿瘤临床、教学和科研工作。参与撰写《临床肿瘤内科学》。目前以第一或通讯作者发表SCI论文多篇，主持国家自然科学基金项目1项，主持多项市级科技项目，参与国家自然基金项目3项。开展多项乳腺癌临床研究。南通大学附属医院第二届江海名医“俊才计划”对象。南通大学附属医院乳腺癌创新团队负责人。担任Translation Lung Cancer Research编委。
擅长：各种恶性肿瘤的化疗、分子靶向治疗、免疫治疗及康复与姑息等肿瘤内科治疗，尤其是乳腺癌，肺癌，消化道肿瘤，妇科肿瘤的个体化治疗、精准治疗、多学科综合诊疗和疑难复杂肿瘤的诊治，在兼顾患者生存质量的同时，为患者制定个体化的诊疗方案。
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