编者按：随着全球生物制剂市场份额的增加及各种生物制剂专利逐渐到期，生物类似药蜂拥而至。但国内的生物类似药较少，尚处于早期阶段。基于此现状，我们不禁要画个问号，生物类似药能在治疗效果和安全性上与原研药保持一致吗？国内的专家在临床应用上应该注意什么？对此，我们邀请到了河南省肿瘤医院乳腺科陈秀春教授为我们介绍一下当前背景下生物制剂临床应用的相关思考。并邀请到湖南省肿瘤医院欧阳取长教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院刘东教授、天津医科大学肿瘤医院张洁教授、重庆医科大学附属第一医院厉红元教授、四川省肿瘤医院李卉教授、中国科学院大学附属肿瘤医院王晓稼教授共同就这一问题发表各自观点。
陈秀春教授：生物制剂临床应用的思考
生物制剂有其独特性，不能实现完全复制
与化学药物相比，生物制剂有分子量较大且内部构造复杂、异质性大等特点。其潜在变异体可能有1亿个，生物制剂理化性质与内部结构高度相关，细微差异可能导致疗效安全性的变化。除内在复杂性外，生物制剂生产工艺复杂，任何微小的改变均可能影响生物制剂的疗效和安全性。加之其在配置、储运、给药途径等方面具有外在复杂性，因此生物制剂具有复杂且难以复制的特征。
生物制剂的临床应用：选择需谨慎
生物类似药虽在质量、安全性和有效性方面与已获准上市的参照药具有相似性的治疗性生物制品，但其与原研药还存在一定差异，因此，我们应充分考虑二者间差异，从而更好的为患者进行药物选择。
原研药与生物类似药之间存在以下差异：
原研药基于大量临床研究数据，全面评估疗效和安全性。且原研药以给患者带来明确生存获益的临床研究为基础，与标准治疗方案进行对比，疗效和安全性需优于标准方案。生物类似药以分析药物本身的相似性研究为基础，开发过程需逐步递进与原研药进行相似性评价，但评价过程重临床前研究而轻临床研究，其疗效与安全性与原研药相似，但不相同。原研药临床安全性数据充足，并得到全面评估及管理；生物类似药即便获批上市但诸多安全性仍然不确定。
原研药与生物类似药有不同的研究类型。原研药采用优效性评价疗效和安全性，而生物类似药是等效性评价，即试验药与对照药疗效相当即可。
原研药与生物类似药研究人群不同。以赫赛汀为例，赫赛汀原研药需在不同人群中进行临床研究，赫赛汀生物类似药可以只选择敏感均一的人群。
原研药与生物类似药研究终点不同。赫赛汀原研药的研究终点为pCR、OS、PFS、DFS等，赫赛汀生物类似药则对敏感易于检测的代替终点24周的ORR进行观察。OS是判断肿瘤药物疗效的金标准，ORR仅为代替终点与OS获益相关性小。
生物类似药等效界值间存在差异，适应症外推、互换需谨慎：
各种生物类似药等效界值不同。衡量原研药与生物类似药相似性的标尺需要预先设定，界值范围代表临床上最大可接受的疗效差异，界值的设定过于宽泛对于生物类似药临床相似性评价可能带来逻辑上的相似，但实际上不一致。如何基于生物类似药的特点有针对性地考虑并设定等效性/非劣效性界值，各监管机构或指南均未给到具体标准和要求。以赫赛汀为例，目前其生物类似药在全球有十余种，但各种生物类似药等效界值间存在差异。其中部分赫赛汀生物类似药将等效界值设为±15%，对此，我们不禁要怀疑这个界值是否过于宽泛，与原研药真的相似吗？
原研药与生物类似药适应症外推：原研药经各自领域分别进行Ⅰ～Ⅲ期临床研究验证，有充足的临床证据；生物类似药为了节约研发成本，其临床开发简化，仅在一种适应症中经全面证据验证与原研药高度相似后即外推至原研药已获批的其他适应症。
但临床中生物类似药适应症外推需考虑多种因素，生物类似药与原研药在CMC高度相似的条件下，须同时满足以下条件才能进行外推：研究的适应症与原研药无临床意义的差异；不同人群中的药代动力学相似；不同人群中的免疫原性相似；每种药物使用情况下具有相同的作用机制；不同人群中的预期毒性相似；原研药适应症是否在我国获批上市。仅在晚期进行ORR进行临床试验后进行外推，是否可以给早期患者带来相似的获益呢？还有待真实世界的长期验证
生物类似药互换：开展互换性试验证实其可互换性是生物类似药使用的必要前提，但相似产品互换使用不一定能增加患者获益，生物类似药之间互换也存在一定风险，因此，互换是有风险的，临床医生在生物类似药互换使用时必须进行临床监测，并充分告知患且者经患者同意是前提。
赫帕双靶原研药熠熠生辉，赫赛汀生物类似药若想插足还需经历重重考验
赫赛汀原研药在全球有22年的临床使用经验，历经检验疗效和安全性具有充足的临床证据支持。近年来，多项大型临床研究证明帕捷特与赫赛汀组成的“赫帕双靶”组合是目前给HER2阳性乳腺癌患者带来最长生存获益证据的唯一组合，且赫赛汀和帕捷特均已进入国家医保名单，使患者的治疗成本大大下降，经济负担减轻，赫帕双靶在HER2阳性乳腺癌中的治疗优势再次凸显。
百家之言：生物制剂临床应用的探讨及注意事项
欧阳取长教授：生物创新药都会面临专利过期，出现类似药的情况，您觉得原研药和生物类似药最大的不同是什么？
刘东教授：①原研药和生物类似药结构相似但不同；②原研药和生物类似药临床研发过程不同；③原研药和生物类似药临床应用时间不同，生物类似药疗效、不良反应数据及经验积累情况也不相同。
张洁教授：原研药和生物类似药在临床研究、适应症外推及互换方面有着不同。我认为生物类似药上市后还应经过大量临床试验积累一些真实世界中的数据，同时我们也要更多关注其不良反应及免疫原性的问题。临床药师也应主动和肿瘤医生一起做好患者的管理。
厉红元教授：生物类似药近年来才出现在我国，与原研药相比使用时间短，二者化学结构不同，疗效相似但不相同。生物类似药仅有在特定人群的临床研究，没有更广泛的临床研究数据。所以在临床使用前应与患者充分沟通。
欧阳取长教授：您在给患者进行药物选择的时候，最关注的是什么？为什么？
王晓稼教授：我主要关注的是药物治疗疗效和患者的需求。疗效是患者接受治疗的基本需求，但如果生物类似药经国家批准上市，其疗效被基本认定，但是由于尚缺乏大样本真实世界的数据支撑。临床用药前，给予患者充分告知，让患者对该药物效果及相关数据有一定认识也很重要。
欧阳取长教授：随着未来越来越多的类似药的出现，临床应用上会遇到哪些挑战，对此您有何建议？
李卉教授：①生物类似药适应症外推：原研药适应症有大量临床研究数据的支持，但生物类似药数据只支持一种适应症，临床上需要进行适应症外推时应该考虑疗效及患者意愿。②生物类似药互换：原研药安全性有大量临床数据支持，对于生物类似药数据较少，因此，临床应用应考虑生物类似药的安全性。③超剂量/不足量和超说明书：生物类似药数据较少，临床上超剂量/不足量和超说明书使用应慎之又慎。
总结
与原研药相比，目前生物类似药未在我国开展大规模临床应用，其安全性和等效性数据也较少，在生物类似药适应症的外推和互换方面，我国临床医生尚缺乏一些经验。因此，在考虑患者利益最大化的前提下，临床中应谨慎使用生物类似药。
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