编者按：在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗的持续时间通常为1-2年，但这样的治疗时间并没有高级别循证医学证据的支持。ICIs应用的最佳持续时间仍然是一个开放性的问题。近期，Lancet Respiratory Medicine杂志发表短篇评论性文章，对这一问题进行讨论。《肿瘤瞭望》编辑部对其进行编译，以飨读者。

 

针对PD-1/PDL1的免疫检查点抑制剂单药或联合治疗已经改变了驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的标准治疗。在多项III期临床研究中，ICIs治疗的持续时间通常是不超过2年或疾病进展或患者不可耐受。但是，延长ICIs的治疗时间是否可以给患者带来进一步获益尚未可知。考虑到ICIs高昂的价格，何时停止ICIs的治疗仍然是一个开放性的问题。

 

PACIFIC研究告诉我们，对于III期不可手术切除的NSCLC患者，1年durvalumab单药治疗相较于临床观察可以给患者带来显著的获益。而纳入晚期患者的CheckMate-153研究发现，对于未进展的患者，1年后继续应用nivolumab相较于1年固定剂量nivolumab单药的治疗，可带来PFS(HR=0.42， 95% CI: 0.25–0.71)和OS(HR=0.63， 0.33–1.20)的获益，且这种获益和患者的缓解深度无关(CR或PR vs. SD， HR=0.45 vs 0.44)，这一结果提示1年后终止nivolumab的治疗有可能增加患者复发的风险，但由于OS尚未成熟。在NSCLC患者中，既往一项研究发现，接受2年nivolumab和nivolumab治疗至疾病进展的患者，3年的OS率分别为18%和17%；而对于pembrolizumab治疗的患者，两组的3年OS率分别为23%和21%。

 

不恰当停止ICIs治疗所面临的风险之一是疾病发生进展且失去挽救的机会。既往研究发现，完成2年pembrolizumab治疗后停药的患者，32%的患者出现疾病的进展，56%的患者可再次接受pembrolizumab的治疗且79%的患者可以出现临床获益，这提示多数患者对pembrolizumab治疗仍然敏感。在CheckMate-153研究中，接受1年nivolumab治疗后停药的患者，34例在疾病进展后重新进行了nivolumab单药的治疗，再挑战后中位治疗持续时间为3.8个月，但约三分之一的患者不能通过ICIs的再挑战治疗被挽救。需要注意的是，多数ICIs的半衰期是12-20天，与循环T淋巴细胞表面PD-1结合的时间大概是3个月，因此，首次ICIs治疗失败的3个月后，再次接受ICIs治疗才可称为再挑战治疗。

 

因为其他原因(如不良反应)导致ICIs提前治疗终止的患者，其抗瘤效应亦有可能持续存在。然而，在NSCLC中，由于数据较少，对这一问题只能基于探索性分析回答。既往的一项研究发现了16例生存超过5年的患者，其中仅有56%的患者完成了规定的最大治疗周期，另有9%和25%的患者因为疾病进展和不良反应导致治疗终止。在OAK研究中，119例患者随机化后生存时间超过2年，这其中，21%的患者对ICIs原发耐药，40%的患者PD-L1表达阴性，另有9%的患者因不良反应导致治疗终止。这些数据说明，接受ICIs治疗后，患者的生存获益不仅仅与治疗持续时间有关。

 

在恶性黑色素瘤中，患者的反应类型可协助决定治疗终止的时机。在NSCLC患者中，接受ICIs治疗后的缓解深度与患者的PFS及OS有关，产生客观反应或ICIs暴露时间更长及PD-L1表达阳性的患者，往往与更长的PFS及OS有关。但在NSCLC患者中，接受ICIs治疗后，评估为CR的患者小于5%。需要注意的是，即使评估为CR或PR，也并不意味着患者没有进展的风险或不需要ICIs的挽救治疗。这提示，基于影像学基础的RECIST 1.1评估标准不能成为决定NSCLC患者ICIs治疗持续时间的唯一因素。

 

在NSCLC中，另一个挑战就是前瞻性的阐明当患者接受2年ICIs治疗且出现病理学完全缓解、或液体活检无法检测到ct-DNA、或PET-CT检查肿瘤完全无代谢，此时停止ICIs的治疗是否安全。对于那些疗效评估为非CR的患者，个体化的决定治疗时长是十分重要的。

 

同样，为了获得预测ICIs治疗最佳时间长度的标志物，对隐藏在ICIs治疗背后的机制进行进一步深入研究十分必要。ICIs治疗产生持续反应的原因是因为在肿瘤微环境中产生了记忆T淋巴细胞，但目前尚无标记物可以前瞻性的预测一个患者接受ICIs治疗后是否可以产生记忆效应，但对记忆T细胞的分析有可能为个体化拟定治疗周期提供重要信息。

 

不良反应是影响ICIs治疗时长的另一重要因素。但是，从现有的数据来看，延长ICIs的使用时间似乎并没有显著增加不良反应。在CheckMate-153研究中，较长的ICIs应用时间似乎与较高比例的不良反应有关。1年后继续使用nivolumab和仅使用1年nivolumab的3级及以上不良反应发生率分别为8%和4%，治疗终止发生率分别为5%和1%，但绝大多数不良反应均发生于治疗的第1年。而在Keynote-010研究中，完成35周期pembrolizumab单药治疗和全组患者3级及以上不良反应的发生率分别为18%和16%，延长pembrolizumab的使用似乎并未显著增加ICIs的毒性。在恶性黑色素瘤中，完成1年术后辅助治疗患者的生存率仅为61%，这提示ICIs用于术后辅助治疗时，可能短期应用即可获益。

 

在NSCLC中，ICIs治疗的最佳持续时间仍未可知，期待未来可以通过标志物来精准预测ICIs治疗的持续时间。

 

参考文献：

Remon J ， Menis J ， Aspeslagh S ， Besse B .Treatment duration of checkpoint inhibitors for NSCLC. Lancet Respir Med. 2019 Aug 7. pii: S2213-2600(19)30192-4. doi: 10.1016/S2213-2600(19)30192-4.