肺癌约占癌症相关死亡人数的40%，其中吸烟是导致肺癌发生的首要原因，但15%左右的肺癌患者为不吸烟者。由于低剂量螺旋CT(LDCT)检查可以降低肺癌特异性死亡风险，因此建议年龄在55-80岁且吸烟超过30年*包的患者进行常规LDCT检查。临床上，约半数的患者确诊时已经出现转移且许多患者已经出现临床症状，包括咳嗽、呼吸困难、胸痛等。

腺癌及鳞癌分别占NSCLC的60%和15%，为最常见的病理类型。混合病理类型及大细胞肺癌是较为少见的类型。部分药物的应用与患者的组织病理类型有关，如贝伐珠单抗禁止用于鳞癌患者，因为有可能出现致命性大出血；而腺癌患者化疗方案优先考虑培美曲塞，鳞癌化疗优先考虑吉西他滨。

明确分子分型是指导治疗的关键。分子改变包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF V600E、NTRK融合等不同的基因。这些基因检测可以通过靶向捕获技术一步到位，可降低患者等待时间并节省标本。对于没有足够标本进行分子分型的患者，通过循环肿瘤DNA进行检测是重要的补充方法，其与组织的一致性可达到95%。当通过外周血ctDNA检测到可治疗突变后，往往不需要再进行组织活检，但是约20%的患者会出现假阴性结果，因此，组织与血液的联合检测有可能识别出更多从靶向治疗中获益的患者。尽管液体活检在组织无法获得时拥有重要地位，但目前组织检测仍然被认为是“金标准”。

免疫检查点抑制剂(ICIs)是部分驱动基因阴性患者的标准治疗选择。既往研究发现，PD-1/PD-L1表达水平可在一定程度上预测ICIs的疗效，因此在进行ICIs治疗前基于组织进行PD-1/PD-L1的检测十分必要。此外，部分研究发现，较多的非同义突变与接受ICIs较好的疗效有关，并通过肿瘤突变负荷(TMB)这一指标进行衡量，通过二代测序技术可以精确的预测TMB的水平。但目前，TMB并不是预测ICIs疗效的标准标志物。

 

晚期肺癌治疗目的是改善患者症状、延长生存时间、提高生活质量，以铂类药物为基础的双药联合治疗可改善患者预后，但仅限于PS评分较好的患者。放疗及手术在晚期肺癌的综合治疗中具有一定的地位，尤其对于寡转移患者地位重要。过去10年中，研究焦点主要聚焦在发现相应靶点并研发对应的靶向药物。

 

图1 晚期NSCLC的治疗决策流程

 

约20%的晚期NSCLC患者携带EGFR基因突变，尤其以21L858R及19del最为常见，携带这些突变的患者可以接受TKI类药物治疗，包括吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、达克替尼及奥希替尼等药物，其PFS均优于化疗。近期一项III期研究发现，达克替尼较吉非替尼可显著改善患者的OS (34.1个月vs 26.8个月， P=0.04)。

 

然而，在接受一代或二代EGFR-TKI治疗的患者中，约60%的患者因继发性T790M突变导致耐药，而三代药物奥希替尼则可以克服这一耐药突变。基于奥希替尼在后线治疗中的良好疗效及安全性，其一线与标准一代EGFR-TKI疗效的比较也已经开展。在这项研究中，奥希替尼相较于标准一代EGFR-TKI显著提高了OS，中位OS分别为38.6个月 vs. 31.8个月，PFS分别为18.9个月 vs. 10.2个月。由于奥希替尼具有良好的血脑屏障通透作用，因此基线有或无脑转移的患者其PFS相似。在这项研究中，奥希替尼同样显示了更好的安全性。奥希替尼被推荐为携带EGFR敏感突变患者的一线优选治疗手段。目前的研究则集中在探索三代药物的耐药机制上。

ALK融合约占整个肺癌驱动突变谱的5%，克唑替尼与含铂双药相比，具有生存优势(10.9 个月 vs. 7.0 个月; P<0.001)，被首先批准用于这部分患者的治疗，并把ALK融合检测作为肺癌诊疗的常规。新一代ALK-TKI (阿来替尼、色瑞替尼及布格替尼等)可更强效且特异的阻断ALK激酶域，因此可以用来治疗克唑替尼耐药的患者。而对于初治患者，布格替尼及阿来替尼同样显示了较克唑替尼更好的疗效。在III其ALEX研究中，阿来替尼34.8个月的PFS远远优于克唑替尼10.9个月的PFS，且对颅脑病灶的控制同样在阿来替尼组更优；而一线接受布格替尼治疗的12个月PFS率为69%，优于克唑替尼40%的比例，且患者出现CNS进展的事件同样更少，两者均被美国FDA批准用于一线治疗ALK融合阳性的患者。阿来替尼及布格替尼尽管疗效良好，但同样存在耐药问题。2018年，基于一项多队列2期临床研究，三代劳拉替尼被批准用于ALK重排阳性且既往接受过至少2种ALK-TKI治疗的患者。由于治疗选择相对较多且疗效良好，ALK重排阳性的患者的OS接近5年。

约1-2%的患者携带ROS1基因的重排，由于ALK及ROS1激酶域存在一定的相似性，因此部分ALK-TKIs可以用来治疗ROS1重排的患者。在PROFILE1001的研究中，50例ROS1重排患者接受克唑替尼治疗的ORR达到72%，PFS为19.0个月，OS更是超过50个月。但需要注意的是，并不是所有的ALK-TKI都可以用来治疗ROS1重排的患者。目前，克唑替尼是唯一经过FDA批准上市治疗这部分患者的药物，但包括色瑞替尼及劳拉替尼在内的众多药物也有治疗效果。

BRAF V600E突变可见于1-2%的患者，单药达拉非尼或威罗非尼治疗效果有限。既往一项2期临床研究将达拉非尼和MEK抑制剂曲美替尼联合应用，ORR达到64%，中位PFS为11.0个月。这些数据支持应当把BRAF V600E突变作为晚期NSCLC患者常规的检测项目。

部分临床试验评估了用FDA已经批准上市的药物治疗理论上有效的基因突变。如约4%的患者携带MET基因第14号外显子跳跃突变，在一项小样本的研究中发现，克唑替尼治疗这部分患者的有效率为32%，目前FDA尚未批准任何一款药物治疗MET基因第14号外显子跳跃突变，但NCCN指南推荐克唑替尼用于这部分患者。

 

约2%的患者携带HER2突变，一项纳入18例患者的小样本研究发现，这部分患者接受针对HRE2的单克隆抗体——曲妥珠单抗治疗的ORR可达44%，PFS为5.0个月，这提示在肺癌领域，当接受针对HER2的靶向治疗时，基因突变有可能是比基因过表达更好的标志物。

 

NTRK融合突变在NSCLC中的比例不到1%，在一项纳入55例患者的篮子试验中，患者总体的ORR达到75%，12个月的PFS率为55%，基于这项研究结果，FDA批准了拉罗替尼治疗携带NTRK融合突变的泛瘤种的治疗适应症。在这项研究中，肺癌患者共有4例。

 

RET重排约占晚期NSCLC突变谱的1-2%，包括卡博替尼(ORR28%; PFS 5.5个月)和凡德他尼(18%， 4.5个月)在内的多款多靶点TKI类药物被证明有效。其他针对该靶点的药物，如LOXO-292等也有相关报道。

 

免疫检查点抑制剂(ICIs)已经深刻改变了驱动基因阴性患者的治疗策略。这种治疗策略可以激活机体免疫反应并通过调节性T细胞的作用摧毁肿瘤细胞。

支持单药pembrolizumab一线用于晚期NSCLC患者的数据来自于KEYNOTE-024研究，这项研究纳入了PD-L1表达≥50%的且不携带驱动基因突变的患者。结果显示，接受pembrolizumab单药治疗无论是ORR(45% vs. 28%)、PFS(10.3个月 vs. 6.0个月)还是OS(14.2个月 vs. 30.0个月)都较化疗有显著获益。更重要的是，pembrolizumab单药的严重不良反应发生率更低(27% vs. 53%)。而III期KEYNOTE-042研究则进一步扩大了pembrolizumab的适应症。在这项研究中，入组患者PD-L1表达水平由≥50%放宽至≥1%，结果发现，总体人群的OS仍然有改善。但事后分析发现，总体结果的阳性主要是由PD-L1表达≥50%的这部分患者驱动的，因为PD-L1表达在1%-49%的患者，其OS与化疗相比无差异(13.4个月 vs. 12.1个月;HR=0.92 95%CI，0.77-1.11)，基于这项研究，FDA扩大了pembrolizumab的适应症。与此形成鲜明对比的是另外两款ICIs——nivolumab和durvalumab却并未显示有任何获益。

 

Pembrolizumab所导致的免疫相关不良反应主要包括免疫相关性肺炎、甲状腺炎等，这些不良反应主要出现在首次治疗的数周至数月，但部分患者可以延迟出现，甚至在治疗结束后出现相关不良反应。总体来讲，约25%-30%的患者会出现免疫治疗相关的不良反应，其中3-5级不良反应发生率为8%-10%。对于ICIs导致的不良反应，通常采用停止进一步治疗及糖皮质激素治疗等方法后，患者的症状即可得到显著改善，对于激素难治性的不良反应，其他的免疫抑制剂，如针对肿瘤坏死因子的单克隆抗体，可以尝试使用。需要注意的是，针对这些不良反应的临床管理均是来自专家共识而不是前瞻性临床研究的数据。由于不良反应的治疗需要而使用糖皮质激素的患者，似乎不会影响ICIs的疗效。

对于PD-L1表达≤50%的患者，ICIs联合化疗被认为是最有效的治疗方法。既往研究发现，ICIs可通过调节性T淋巴细胞及改变PD-L1表达水平等途径影响细胞毒类药物的疗效。化疗与ICIs联合治疗的获益首先通过一项小型II期临床研究得以初步探索，并进一步通过KEYNOTE-189这一大型III期临床研究得以证实。这项研究中，ICIs联合化疗相较于单纯化疗无论是ORR(48% vs. 19%， P <0.001)还是PFS(中位， 8.8 个月 vs. 4.9 个月; P <0.001)均取得阳性结果，12个月OS率同样在联合治疗组更优(69%vs 49%; HR=0.49; 95% CI: 0.38-0.64; P<0.001)，且这一获益不受PD-L1表达水平的影响。而KEYNOTE-407研究同样在鳞癌中证实了这一获益，中位OS同样在联合治疗组更优(15.9 个月 vs. 11.3 个月; HR=0.64， 95% CI: 0.49-0.85; P=0.001)。

 

阿特珠单抗是一款针对PD-L1的ICIs，既往研究显示，在化疗+血管靶向治疗的基础上，进一步联合阿特珠单抗可以给患者带来进一步的PFS(8.3个月vs 6.8个月; HR=0.62， 95% CI: 0.52-0.74; P<0.001)及OS的获益(19.2个月 vs. 14.7个月， HR=0.78， 95% CI: 0.64-0.96; P=0.02)，且这一获益同样和PD-L1表达水平无关。

 

这些研究结果的成功使得ICIs成为驱动突变阴性患者一线治疗的重要组成部分。对于PD-L1表达＜50%的患者，首选化疗与ICIs的联合；而针对PD-L1表达≥50%的患者，ICIs单药或联合化疗均是可以的治疗选择，决策主要取决于患者的症状及肿瘤负荷。

III期NSCLC患者，病灶仅局限于肺及局部淋巴结，通过手术及放化疗等多学科综合治疗可以达到治愈，但治愈率通常低于20%。将ICIs纳入这部分患者的全程管理中以提高这部分患者的治愈率引起了越来越多的兴趣并有几项研究分析了ICIs在新辅助及辅助治疗领域的疗效。

 

PACIFIC研究分析了同步放化疗后durvalumab维持治疗的疗效，在这项研究中，接受durvalumab维持治疗的患者，OS有了显著提高(HR=0.68， 99.73% CI: 0.47-0.997; P=0.003)，且在不同的亚组中均观察到了这一生存获益。但事后的探索性分析发现，PD-L表达阴性的患者获益并不显著，因此这部分患者能否通过durvalumab维持治疗获益或许还需要进一步探索，同样，接受durvalumab维持治疗的患者严重不良反应发生率更高(30.5% vs. 26.0%)。

 

过去的几年NSCLC的治疗发生了翻天覆地的变化。新一代EGFR/ALK-TKI已经取代了一代药物。治疗目标也转变为延缓这部分患者的耐药，而对于驱动基因突变阴性的患者，几乎所有的患者均可以在一线接受免疫治疗，这些进步是巨大的。目前，NSCLC研究的主要目标是了解并解决治疗耐药问题，并为难治性患者提供有效的治疗手段，最终达到提高治愈率的目的。

 

文献来源：

Arbour KC， Riely GJ. Systemic Therapy for Locally Advanced and Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: A Review.  JAMA.2019 Aug 27;322(8):764-774. doi: 10.1001/jama.2019.11058.