编者按：在肺癌领域，免疫检查点抑制剂(ICIs)在一线、后线、单药及联合应用等领域均积累了丰富的循证医学证据。《肿瘤瞭望》编辑部系统整理既往免疫治疗领域的重要研究结果，本期推送将会聚焦特殊人群的免疫治疗。

 

脑转移患者，尤其是有症状脑转移患者往往预后较差，因此多数临床研究将这部分患者排除在外，使免疫治疗在这部分患者中的疗效及安全性数据较少，尤其是前瞻性研究数据较少。但借助真实世界研究及部分前瞻性研究的探索性分析，ICIs治疗在这部分患者的疗效仍然积累了部分数据。

 

III期OAK研究允许无症状脑转移患者入组，在事后进行了探索性分析中[1]，两组均有14%(61例和62例)的患者存在脑转移，Atezolizumab组和Docetaxel组的OS分别为16.0个月和11.9个月(HR=0.74; 95% CI: 0.49–1.13)，尽管无统计学意义，但脑转移患者接受Atezolizumab治疗仍然显示了获益趋势。从发现影像学脑转移病灶到再次出现颅脑新发病灶的时间，Atezolizumab组同样优于Docetaxel组(HR=0.38， 95% CI: 0.16–0.91; P=0.0239)。

 

而另外一项更大样本含量的研究提供了更充分的数据[2]。这项研究纳入1588例患者，其中409例患者存在无症状脑转移，患者接受Nivolumab单药治疗(3mg/kg，每2周一次)。结果发现，脑转移患者和全组患者的ORR分别为17%和18%，DCR分别为40%和44%，PFS均为3.0个月，OS分别为8.6个月和11.3个月，1年OS率分别为43%和48%，在所有主要生存指标上，脑转移人群和全组人群未见明显差异。7%的患者因治疗相关的不良反应导致停药，安全性与之前的报道一致。

 

Lizza等[3]进一步根据预后指数评分(GPA评分)和症状的有无进行了更细的分析。这项纳入1025例晚期NSCLC的研究中，255例(24.9%)的患者存在脑转移，其中14.3%的患者存在有症状脑转移。分别有35.7%、58.5%和5.8%的患者GPA评分为0-1分，1.5-2.5分和3分。有脑转移和无脑转移患者的ORR分别为20.6%和22.7%(P=0.484)，中位PFS分别为1.7个月和2.1个月(P=0.009)，中位OS分别为8.6个月和11.4个月(P=0.035)，颅内ORR为27.3%。多因素分析发现，患者是否存在脑转移并不影响患者预后(PFS HR=1.10， 95% CI: 0.92-1.31， P=0.28; OS HR=0.99， 95% CI: 0.81-1.23， P=0.96)；类固醇激素的使用与较差的OS有关(HR=2.37)，颅脑病灶稳定(HR=0.62，研究定义为既往针对颅脑病灶接受治疗且ICIs前6周内无影像学证据提示颅脑进展，如患者有症状但ICIs治疗时症状稳定或好转，同样属于稳定的患者)及较高的GPA评分(HR=0.48-0.52)与较好的预后有关。

 

基于既往的研究数据，脑转移似乎并不会显著影响ICIs的治疗效果；因此对这部分患者，即使存在中枢神经系统症状，免疫治疗仍然是一个有效的治疗选择。但对于脑转移的特殊群体——脑膜转移，ICIs的疗效如何，现在数据尚且不多；同时局部治疗，尤其是放疗对ICIs疗效的影响，也值得关注(近期，JAMA Oncology杂志连续发表了两篇文章，探索了SBRT和射频消融治疗对ICIs疗效的影响并配发特邀评论，《肿瘤瞭望》将于近期对这部分内容进行编译、推送，敬请关注)。

 

老年患者由于并发症较多，对治疗耐受性差，接受针对高血压、冠心病等药物治疗可能影响ICIs的代谢，因此多数临床研究将年龄超过75岁的患者排除在外，这部分患者代表了一个较为特殊的治疗群体，数据相对较少。

 

一项小样本回顾性研究分析了Nivolumab单药在老年患者中的疗效及安全性[4]。在这项样本含量仅有30例的研究中，患者中位年龄75.2岁，20%的患者年龄超过80岁，30%的患者PS评分为2-4分，接受Nivolumab单药治疗后，ORR和DCR分别为7.7%和38.5%，患者临床获益率(定义为SD超过6个月或评估为PR)、中位PFS和OS分别为23.1%、3.3个月和7.1个月。研究中，20例患者进行了PD-L1表达水平的检测，60%为阴性，未发现PD-L1表达水平和患者的临床获益率(HR=1.91， 95% CI: 0.10-36.37， P=0.60)、PFS (HR=1.62， 95% CI: 0.57-4.60， P=0.36)和OS (HR=1.81， 95% CI: 0.57-5.74， P=0.32)有关。从安全性来讲，50%的患者出现治疗相关不良反应，但3度及以上治疗相关不良反应为13.3%。

 

近期发表于Lung Cancer杂志的一篇文章则对Keynote-010/024/042研究进行了汇总分析，以探索Pembrolizumab单药在PD-L1表达阳性老年患者中的疗效及安全性[5]。研究共纳入264例年龄≥75岁且PD-L1≥1%的NSCLC患者，分别有149例和105例接受Pembrolizumab单药和化疗，患者中位年龄77岁(75-90岁)。在PD-L1≥1% (15.7 vs. 11.7个月， HR=0.76， 95% CI: 0.56-1.02)及PD-L1≥50% (23.1 vs. 8.3个月， HR=0.40， 95% CI: 0.25-0.64)患者组，Pembrolizumab单药均显示了疗效优势。进一步将93例初治患者进行分析，发现无论对于PD-L1≥1%还是≥50%， Pembrolizumab单药同样较化疗显示疗效优势。

 

就安全性来讲，Pembrolizumab组和化疗组分别有68.5%和94.3%的患者出现任何级别治疗相关不良反应，其中，Pembrolizumab组最常见不良反应为乏力，约占17.4%，3级及以上治疗相关不良反应发生率分别为24.2%和61.0%，两组分别有10.7%和15.2%的患者因不良反应导致停药，各有2例患者因不良反应导致死亡。Pembrolizumab较化疗显示出了更好的安全性。

 

从目前的数据来看，针对老年患者(年龄≥75岁)，不管是一线还是后线治疗，ICIs单药较化疗都显示出了更好的疗效和安全性，且未观察到疗效及安全性较≤75岁的人群有明显的不同。

 

参考文献：

1. Gadgeel SM et al. Lung Cancer. 2019 Feb;128:105-112.

2. Crinò L et al. Lung Cancer. 2019 Mar;129:35-40.

3. Hendriks LEL et al. J Thorac Oncol. 2019 Jul;14(7):1244-1254.

4. Sabatier R et al. J Geriatr Oncol. 2018 Sep;9(5):494-500.

5. Nosaki K et al. Lung Cancer (2019) https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2019.07.004