近年来，随着乳腺癌诊疗技术的快速发展、创新疗法的广泛应用以及靶向药物的普及，我国乳腺癌患者的生存预后显著改善，5年生存率已提升至83.2%[1]，逐步接近国际先进水平。随着患者生存期的延长，治疗安全性的管理成为临床关注的重点。国内外多部指南和专家共识建议，对于HER-2阳性早期乳腺癌患者，在完成含曲妥珠单抗的辅助治疗后，可序贯奈拉替尼强化治疗，以进一步降低复发风险，提高治愈率。然而，腹泻作为奈拉替尼等小分子靶向药物的常见不良反应，可能影响患者的生活质量和治疗依从性。因此，及早识别并妥善处理腹泻问题，对于减少药物减量或停药、确保治疗效果最大化具有重要意义。
编者按：近年来，随着乳腺癌诊疗技术的快速发展、创新疗法的广泛应用以及靶向药物的普及，我国乳腺癌患者的生存预后显著改善，5年生存率已提升至83.2%[1]，逐步接近国际先进水平。随着患者生存期的延长，治疗安全性的管理成为临床关注的重点。国内外多部指南和专家共识建议，对于HER-2阳性早期乳腺癌患者，在完成含曲妥珠单抗的辅助治疗后，可序贯奈拉替尼强化治疗，以进一步降低复发风险，提高治愈率。然而，腹泻作为奈拉替尼等小分子靶向药物的常见不良反应，可能影响患者的生活质量和治疗依从性。因此，及早识别并妥善处理腹泻问题，对于减少药物减量或停药、确保治疗效果最大化具有重要意义。
本文通过一例右乳浸润性导管癌患者的治疗案例，探讨奈拉替尼相关腹泻的管理策略。该患者术后接受化疗联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（HP）辅助治疗约1年，此后，患者接受奈拉替尼强化辅助治疗，按照3-4-6剂量递增方式给药（第一周3片/天，第二周4片/天，第三周及以后6片/天），目前病情稳定。值得注意的是，在奈拉替尼治疗初期，患者常规使用洛哌丁胺预防腹泻，但仍出现腹泻症状，之后服用江苏省中医院特色中药制剂-温脾实肠颗粒，腹泻症状迅速好转。截至目前，患者未出现其他不良反应，整体状况良好。
病例分享专家简介
王聪
江苏省中医院乳腺外科
中医师博士研究生
发表SCI2篇，中文核心论文10篇，科技核心论文5篇，主持院级课题一项，市级课题一项
曾获中华中医药科技进步二等奖
作为编委编书两本《许芝银乳腺病临证精要》、《外科常见病外治疗法》
获得国家发明专利1项
江苏省中医药学会乳腺病专委会青年委员
中华中医药学会外科分会疮疡专业委员会委员
江苏省整合医学研究会围手术处理专业委员会委员
病例介绍
患者基本信息
患者：女，年龄45岁，未绝经，体重60kg。
主诉：发现右乳肿块半年。
家族史：否认家族性肿瘤病史及其他遗传病史。
既往史：既往健康，无基础疾病。
现病史：患者半年前因“右乳肿块”至我院行穿刺活检，病理提示:(右乳肿块穿刺标本)：浸润性乳腺癌，非特殊类型(浸润性导管癌)，Nottingham分级：2级，未见明确脉管内癌栓及神经侵犯。免疫组化结果：ER(约2%弱+)，PR(约5%弱+)，Her-2(3+)，Ki67(约50%+)。
入院见：患者神清，精神可，无恶寒发热，无头晕头痛，无胸闷胸痛，无恶心呕吐，无腹痛腹泻，纳寐可，二便调。近期体重未见明显变化。
辅助检查
·乳腺彩超
1、右乳9点见一个低回声区，大小约0.53*0.63cm，呈直立生长，边缘成角、毛刺，内部回声不均匀，肿块内未见强回声，BIRADS 5类；
2、右乳10点见一个低回声区，大小约1.4*0.9cm，边缘成角、毛刺，内部回声不均匀，肿块内未见强回声，BIRADS 5类。
图1乳腺彩超结果
·乳腺钼靶
1、双乳腺体密度混合型ACR c型；
2、双乳小叶增生伴瘤化；右乳外上象限多发结节，考虑BIRADS 4B类，建议进一步MR检查。
图2乳腺DR结果
·乳腺核磁共振（MRI）
1、双侧乳腺呈多量型（ACR-c型）；
2、右乳上方结节影，考虑为乳腺癌，BIRADS 6类，右乳外上结节及小片状强化灶，BIRADS 4a类，DCIS待排除；
3、双侧乳腺增生，BIRADS 2类。
图3乳腺MRI结果
·CT
1、右乳后上方结节影，伴右侧腋下多枚淋巴结，建议乳腺核磁MRI平扫+增强进一步检查；
2、右肺下叶及左肺下叶胸膜下少许间质增生，或可能由肺坠积效应所致；
3、肝脏钙化灶
4、胸腰椎轻度退行性变。
图4 CT结果
·病理
（右乳肿块穿刺病理）:浸润性乳腺癌，非特殊类型(浸润性导管癌)，Nottingham分级:2级，未见明确脉管内癌栓及神经侵犯。免疫组化结果：ER(约2%弱+)，PR(约5%弱+)，Her-2(3+)，Ki67(约50%+)。
图5穿刺活检结果
·实验室检查
血常规（白细胞、中性粒细胞计数、血红蛋白、血小板）、生化（肝肾功能ALT等）均正常，心肺功能正常，肿瘤指标（CEA、CA125、CA153、CA199）均未见异常。
临床诊断：右乳浸润性导管癌，cT1bN1aM0。
治疗经过
一、手术治疗
2023-08-11排除手术禁忌，遂在全麻下行“右单侧乳房根治性切除伴同侧腋窝前哨淋巴结活检术+右腋下淋巴结根治性切除术”。术中快速病理(右腋下淋巴结)：查及美兰染色淋巴结(1/3)枚见癌转移;非美兰染色淋巴结1枚未见癌转移(0/1)。结合常规及免疫组化，支持为浸润性导管癌转移。术后常规病理提示:(右乳癌单纯切除标本)：1.常规及免疫组化标记，支持浸润性导管癌，Nottingham分级：2级(腺体形成3分，核级2分，核分裂1分，总分6分)，肿瘤最大径0.9cm，未见明确脉管内癌栓及神经侵犯;另见乳腺导管原位癌(DCIS，高级别，粉刺型实体型)伴微浸润(微小浸润性乳腺癌，浸润灶最大径1mm，可见小叶癌化。免疫组化结果：ER(30%，弱-中等+)，PR(约20%，中等+)，Her-2(3+)，Ki67(约8%+)。
病理分期：T1bN1a(sn)。
FISH检测：HER-2基因为阳性。
诊断：右乳浸润性导管癌，pT1bN1aM0。
二、术后辅助治疗
辅助治疗为EC-THP方案，具体用药如下：
于2023-08-25、09-15、10-06、10-27行术后第1、2、3、4次辅助化疗（EC方案，具体用药：注射用表柔比星140mg；环磷酰胺850mg）。11-18、12-09、12-30、2024-01-20行术后第5、6、7、8次辅助化疗，方案T（多西他赛）140mg。
2023-11-17行第1次HP双靶向治疗（首剂均为负荷剂量），具体方案：帕妥珠单抗840mg+曲妥珠单抗(汉曲优®）8mg/kg，每三周一周期；之后HP双靶方案降至常规剂量，具体方案：帕妥珠单抗420mg+曲妥珠单抗(汉曲优®)6mg/kg，2024年10月21日结束HP双靶治疗。
三、强化辅助治疗
2024年12月给予奈拉替尼（汉奈佳®40mg/片）强化治疗至今。
给药方案：3+4+6剂量递增给药。第一周3片/天，未出现腹泻，第二周4片/天，每天出现腹泻2-3次，第三周开始6片/天，腹泻次数增加至每天4-6次且有便血，加用江苏省中医院特色中药制剂-温脾实肠颗粒，服用一周左右，腹泻明显改善，腹泻控制在每天1-2次。后续恢复正常。
专家点评
点评专家简介
宋波洋教授
江苏省中医院乳腺外科
副主任医师
2013年复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科研修乳腺癌手术及综合治疗，师从江苏省国医名师许芝银教授。
第六批全国名老中医经验继承人
南京医学会普外分会甲乳学组成员
江苏省中医药学会乳腺专委会委员兼秘书
中国中药学会肿瘤药物研究专业委员会委员
中华中医药学会外治分会青委会委员
积极管理腹泻不良反应，分级应对提高治疗依从性
HER-2阳性乳腺癌患者接受TKI治疗过程中，可能引起的不良反应包括腹泻、药物性肝损伤、恶心、呕吐、皮肤毒性、心脏毒性和口腔黏膜炎等，其中腹泻是为最常见的不良反应，研究提示抗HER2-TKIs引起的≥３级腹泻的发生率为6%～40％[2]。腹泻可能导致脱水、电解质紊乱、营养不良、疲劳和肾功能不全等问题，均会降低患者的生存质量和用药依从性[3-4]。多项研究表明，腹泻是导致TKIs类药物减量或停药的主要原因，会影响临床疗效[3-7]。此外，相比其他抗HER2靶向治疗，抗HER2-TKIs药物通常需要每日服用，持续数月至数年，这无疑给患者治疗的长期管理带来挑战[4]。因此，如何有效预防和管理抗HER2-TKIs相关腹泻，提高患者接受抗HER2-TKIs治疗的依从性，成为临床关注的重点。
腹泻作为抗HER2-TKIs治疗中最常见的不良反应，其具体机制尚未完全明确[2，8]，深入探索其机制有助于发现更有效的治疗策略。有研究表明HER2-TKIs引发腹泻可能有以下机制：①肠道上皮细胞EGFR信号通路抑制导致绒毛萎缩；②氯离子通道过度激活引发分泌性腹泻；③肠道微生物群α-防御素表达异常。值得注意的是，携带UGT1A1基因多态性及基线存在慢性肠病的患者，发生3级以上腹泻的风险增加3-5倍。
根据NCI-CTCAE的分级，并结合患者是否出现其他情况，《HER2阳性乳腺癌TKIs治疗相关腹泻管理的多学科专家共识》将抗HER2-TKIs相关腹泻可分为“单纯性腹泻”和“复杂性腹泻”。1～2级腹泻且无其他伴随情况的患者被归类为单纯性腹泻，可采取保守治疗措施。≥3级腹泻患者或1～2级腹泻伴下述任何1种情况的患者：中重度绞痛、≥2级恶心/呕吐、发热、脓毒症、中性粒细胞减少、出血、脱水，应归类为复杂性腹泻，需给予积极管理[9]。
单纯性腹泻的处理[9]
对于被诊断为单纯性腹泻的患者，建议采取包括饮食和生活习惯调整、口服补液和洛哌丁胺治疗在内的保守治疗措施。在腹泻症状缓解至≤1级或基线水平后，可以考虑恢复正常剂量继续抗HER2-TKIs治疗。
复杂性腹泻的处理[9]
对于复杂性腹泻患者，建议立即暂停抗HER2-TKI治疗，并考虑同时暂停任何联合化疗药。患者住院应接受多学科团队评估，并密切监测生命体征及血尿便指标。治疗中应积极采取止泻措施，包括给予洛哌丁胺±复方地芬诺酯等其他止泻药物。对于存在可疑感染的患者给予广谱抗生素治疗。若患者在48 h内症状无明显改善建议加用奥曲肽以增强腹泻治疗效果。腹泻缓解至≤1级或基线水平后，依据缓解难易程度进行剂量调整重新开始抗HER2-TKIs治疗。对于4级腹泻的患者应永久停用HER2-TKIs。
中医药调腹泻独具特色，精准施治彰显疗效优势
中医称腹泻为“泄泻”，首载于《内经》，古将大便溏薄而势缓者称为泄，大便清稀如水而势急者称为泻，今统称为泄泻。分子靶向药物相关性腹泻亦属“泄泻”范畴。其病位在脾胃，脾阳不足、中焦失运是泄泻发生的关键病机。恶性肿瘤患者体质多虚，脏腑亏虚，《EGFR-TKI不良反应管理专家共识》指出[10]，泄泻的发生与“药毒”（TKI攻伐脾胃）及“体虚”（久病脾虚、中焦不运）密切相关。TKI属攻伐之品，易伤脾阳，致中焦虚寒，运化失司，水湿下注，发为泄泻。
温脾实肠颗粒出自江苏省中医院特色制剂[11]，其功效为温阳健脾、调运中焦，主要用于久泻脾虚、中肠不运之证，如慢性结肠炎、肠易激综合征及肿瘤放化疗或靶向治疗相关性腹泻，症见下腹隐痛、肛门坠胀、便溏不实者。方中党参、白术、炙甘草健脾益气；炮姜炭、吴茱萸温中散寒，振奋脾阳；肉豆蔻、乌药温肾暖脾，固肠止泻；木香、厚朴行气调中，疏通壅滞；白芍柔肝缓急，防风升清止泻；神曲消食助运。全方以温补脾阳为核心，兼顾行气化湿、固肠止泻，契合脾虚中寒、气滞湿阻之病机。
既往临床实践表明，温脾实肠颗粒可有效缓解靶向药物引起的腹泻，尤其适用于脾阳不足、中焦虚寒型患者。其温阳之力较强，可改善患者畏寒、腹痛等虚寒症状，同时调节肠道功能，减少便溏频次。本例患者经辨证，在奈拉替尼治疗一周内即给予温脾实肠颗粒治疗后腹泻明显好转。当然，本病例中温脾实肠颗粒的用法属于“既病防变”，用于发病之初中期，患者在奈拉替尼治疗期间出现腹泻伴下腹冷痛，辨证为脾阳虚衰，予温脾实肠颗粒治疗后症状显著缓解。
中医强调“治未病”，在开始TKI治疗前，可通过体质辨识（如阳虚、气虚等）预判腹泻风险。对脾阳不足者，提前给予温脾实肠颗粒温补中焦，可降低腹泻发生率；若腹泻已发，则根据寒热虚实调整剂量或配伍（如湿热者可加黄连，气滞甚者增木香）。同时，需注重饮食调护，嘱患者忌生冷、油腻、高纤维及乳制品，宜少食多餐，以温热易消化食物为主，辅以山药、生姜等温中食材，以助药力。
温脾实肠颗粒以温阳健脾、调运中焦为法，针对TKI相关性腹泻的脾虚中寒证型，体现中医“辨证施治”与“未病先防”的优势，与西医分级管理结合，可全面提升患者生活质量及治疗依从性。
参考文献
[1]Tao X，et al.Asia Pac J Clin Oncol，2023 Dec19(5):645-654
[2]王碧芸，葛睿，江泽飞，等.乳腺癌靶向人表皮生长因子受体2酪氨酸激酶抑制剂不良反应管理共识[J].中华肿瘤杂志，2020，42(10):798-806.
[3]Liu J，Yan S，Du J，et al.Mechanism and treatment of diarrhea associated with tyrosine kinase inhibitors[J].Heliyon，2024，10(6):e27531.
[4]Secombe K R，Van Sebille Y Z A，Mayo B J，et al.Diarrhea Induced by Small Molecule Tyrosine Kinase Inhibitors Compared With Chemotherapy:Potential Role of the Microbiome[J].Integrative Cancer Therapies，2020，19:1534735420928493.
[5]Chan A，Moy B，Mansi J，et al.Final Efficacy Results of Neratinib in HER2-positive Hormone Receptor-positive Early-stage Breast Cancer From the Phase III ExteNET Trial[J].Clinical Breast Cancer，2021，21(1):80-91.e7.
[6]Frankel C，Palmieri F M.Lapatinib Side-Effect Management[J].Clinical Journal of Oncology Nursing，2010，14(2):223-233.
[7]Xu B，Yan M，Ma F，et al.Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer(PHOEBE):a multicentre，open-label，randomised，controlled，phase 3 trial[J].The Lancet Oncology，2021，22(3):351-360.
[8]Wu J，Jiang Z，Liu Z，et al.Neoadjuvant pyrotinib，trastuzumab，and docetaxel for HER2-positive breast cancer(PHEDRA):a double-blind，randomized phase 3 trial[J].BMC Medicine，2022，20(1):498.
[9]，中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复专业委员会，HER2阳性乳腺癌TKIs治疗相关腹泻管理的多学科专家共识，中国肿瘤临床2025年第52卷
[10]王碧芸，葛睿，江泽飞，等.乳腺癌靶向人表皮生长因子受体2酪氨酸激酶抑制剂不良反应管理共识[J].中华肿瘤杂志，2020，42(10):798-806.
[11]朱吾元.温脾实肠法组方治疗脾阳不足型泄泻机理的初步研究[D].南京中医药大学，2011
京公网安备 11010502033352号