编者按：以免疫检查点抑制剂(ICIs)为代表的免疫治疗为晚期NSCLC患者，尤其是驱动基因阴性患者的治疗带来了革命性变化。在肺癌领域，ICIs的一线、后线、单药及联合应用等不同的治疗策略均积累了充分的循证医学证据。《肿瘤瞭望》编辑部系统整理既往免疫治疗领域的重要研究，对主要研究结果及临床关心的问题进行系统梳理，以飨读者。本期推送将会聚焦ICIs的二线及以后的治疗。

 

Checkmate(CM)-017(鳞癌)和CM-057(非鳞癌)[1，2]两项研究率先在高加索人群中分析了Nivolumab单药二线相较于多西他赛的疗效及安全性。两项研究设计基本相似，无论PD-L1表达水平均可入组且研究均以OS作为主要研究终点，符合入组标准的患者随机分为Nivolumab单药组(3 mg/kg，每2周一次)或多西他赛(75mg/m2)组。两项研究均达到主要研究终点。CM-017研究发现，免疫治疗组和化疗组的OS分别为9.2个月和6.0个月(HR=0.59; 95% CI: 0.44-0.79;P<0.001)，1年的OS率几乎翻倍(42% vs. 24%)，PFS分别为3.5个月和2.8个月(HR=0.62; 95% CI: 0.47-0.81;P<0.001)；ORR分别为20%和9%，3度及以上不良反应分别为7%和55%。

 

CM-057研究在非鳞癌中同样取得了漂亮的结果。免疫治疗组和化疗组的OS分别为12.2个月和9.4个月(HR=0.73; 96% CI: 0.59-0.89;P=0.002)，1年的生存率分别为51%和39%，尽管免疫治疗组的PFS在数值上稍差(2.3个月 vs. 4.2个月)，但其19%的1年PFS率优于化疗组仅8%的数据；ORR两组分别为19%和12%。相较于化疗54%的3度及以上不良反应，Nivolumab仅10%的比例进一步显示了其良好的安全性。

 

近期更新的数据合并分析了两项研究并展示了超过3年的随访数据[3]，结果发现，Nivolumab和化疗组3年OS率分别为17%和8%，且未发现新的不良反应。有趣的是，从另一个队列(CA209-003研究) 报道的数据来看[4]，患者5年的OS率为16%，几乎和3年OS率相差无几，说明患者闯过“3年”这一大关以后，将会有持续的生存获益。在16例生存时间超过5年的患者中，10例患者接受了PD-L1检测，其中7例PD-L1≥1%。

 

CM-078则是主要聚焦于亚裔人群，尤其是中国人群的III期研究，其主要结果与全球017/057基本一致，尽管两组的PFS均为2.8个月，但两条曲线分开趋势明显，ORR分别为17%和4%，OS分别为12个月(95% CI: 10.4-14.0个月)和9.6个月(7.6-11.2个月， HR=0.68， 97.7 CI: 0.52–0.90;P=0.0006)。3度及以上的不良反应分别为10%和48%。

 

Keynote(KN)-010研究则分析了Pembrolizumab单药二线治疗NSCLC的疗效及安全性[5]。与其他研究不同，KN-010研究要求PD-L1表达至少1%的患者才可入组。患者分为A(Pembrolizumab， 2mg/kg)、B(Pembrolizumab， 10mg/kg)、C(多西他赛75mg/m2)三组。研究的主要终点为全体人群的PFS、OS及PD-L1≥50%患者的PFS及OS。由于涉及多重性比较问题，OS和PFS的P值分别调整为P<0.00825(单侧)和P<0.001作为校正后的显著性水准。在总体人群中，三组的OS分别为10.4个月、12.7个月和8.5个月。A组 vs. C组(HR=0.71， 95% CI: 0.58–0.88;P=0·0008)及B组 vs. C组(HR=0.61， 0.49–0.75;P<0·0001)，差异均具有统计学意义；中位PFS分别为3.9个月、4.0个月和4.0个月，A组 vs. C组(HR=0.88， 0.74–1.05;P=0.07) 及B组 vs. C组(HR=0.79， 95% CI: 0.66–0.94;P=0.004)差异均无统计学意义。在PD-L1≥50%的患者中，三组患者的OS分别为14.9个月、17.3个月和8.2个月。A组 vs. C组(HR=0.54， 95% CI: 0.38–0.77;P=0·0002)，B组 vs. C组(HR=0.50， 0.36–0.70;P<0·0001)；三组的PFS分别为5.0个月、5.2个月和4.1个月，A组 vs. C组(HR=0.59， 95% CI: 0.44–0.78;P=0·0001)，B组 vs. C组(HR=0.59， 0.45–0.78;P<0.0001)。三组3度及以上不良反应发生率分别为13%、16%和35%。

 

II期POPLAR研究分析了二线Atezolizumab的疗效及安全性[6]。POPLAR研究设计与之前的CM系列研究基本相似，无论患者PD-L1表达水均可入组。研究以50%、5%和1%作为截断值，将患者分为4组(A组≥50%; B组≥5%;C组≥1%; D组＜1%)。结果发现，在整体人群中，免疫治疗组和化疗组的OS分别为12.6个月和9.7个月(HR=0.73， 95% CI: 0.53-0.99，P=0.04)，两组3度及以上不良反应发生率为11%和39%。基于II期的良好结果，III期OAK研究继续扩大样本含量进行验证[7]。在III期研究中，Atezolizumab和化疗的OS分别为13.8个月和9.6个月(HR=0.73， 95% CI: 0.62–0.87，P=0.0003)。不同PD-L1的表达水平均可获益。在PD-L1≥1%的患者，两组的OS分别为15.7个月和10.3个月(HR=0·74， 95% CI: 0.58–0.93;P=0.0102)；而对于PD-L1＜1%的患者，两组的OS分别为12.6个月和8.9个月(HR=0.75， 95% CI: 0.59–0.96)，两组3度及以上不良反应发生率分别为15%和43%，Atezolizumab显示了其良好的安全性。从最新公布的数据来看[8]，Atezolizumab将患者2年OS率提高了10个百分点(28% vs. 18%)。

 

Durvalumab二线治疗NSCLC的疗效及安全性来源于一项篮子试验[9]。在这项单臂的试验中，肺癌队列共入组304例患者，分别有32.6%和46.4%的患者接受Durvalumab单药作为二线和三线治疗。整个队列有10.2%的患者出现了3度及以上不良反应，其中以疲乏和食欲下降最为常见。研究以25%的PD-L1表达水平作为截断值，分为高表达和低表达组，结果发现，高表达和低表达组的ORR分别为19.8%和5.1%，PFS分别为2.1个月和1.4个月，OS分别为13.7个月和7.6个月。

 

ATLANTIC研究[10]则探索了Durvalumab单药三线及三线后治疗晚期NSCLC的疗效及安全性。根据驱动基因突变状态及PD-L1表达水平，研究将患者分为多个队列。在EGFR-/ALK-患者中，队列2a患者的PD-L1≤25%，队列2b的PD-L1＞25%，队列3的PD-L1＞90%，三个队列的ORR分别为7.5%、16.4%和30.9%，中位PFS分别为1.9个月、3.3个月和2.4个月，中位OS分别为9.3个月、10.9个月和未达到。这说明即使既往经过多线治疗后，Durvalumab单药仍然可以有一定的抗肿瘤活性。

 

尽管在二线及以后的治疗领域，多项前瞻性研究证实了免疫单药治疗的有效性及安全性。但并非所有的ICIs均可作为治疗选择。JAVELIN Lung 200研究[11]探索了Avelumab(10mg/kg，每2周一次)对比多西他赛(75mg/m2)二线后治疗晚期NSCLC的疗效，尽管不同PD-L1表达水平的患者均可入组，但首要研究终点是PD-L1≥1%的患者的OS。遗憾的是两组的OS分别为11.4个月和10.3个月(HR=0.90; 96% CI: 0.72–1.12; 单侧P=0.16)。两组3度及以上不良反应发生率分别为10%和49%。

 

除单药外，部分研究还探索了以ICIs为基础的联合治疗的疗效及安全性。阿扎胞苷为 DNA 甲基转移酶抑制剂，主要用于多发性骨髓瘤等疾病的治疗。既往一项研究分析了Pembrolizumab联合CC-486(一款口服阿扎胞苷制剂的疗效及安全性)[12]。符合要求的患者按照1:1的比例随机分入ICIs联合阿扎胞苷组或ICIs联合安慰剂组，主要研究终点是PFS。结果显示，联合阿扎胞苷组和联合安慰剂组的ORR分别为20%和14%，PFS分别为2.9个月和4.0个月(HR=1.374， 90% CI: 0.926-2.38，P=0.2968)，两组的OS分别为11.9个月和未达到(HR=1.375， 90% CI: 0.830-2.276，P=0.2968)。两组3度及以上治疗相关的不良反应发生率分别为78.4%和55.1%。研究未能达到主要终点。

 

小结：目前，在二线治疗领域，NCCN指南仅推荐Nivolumab、Pembrolizumab和Atezolizumab三款药物单药应用，且均为I类证据、优先推荐，其中应用Pembrolizumab时要求PD-L1表达水平超过1%。但ICIs联合化疗及其他治疗的相关研究尚需要更多数据。

 

参考文献：

 

1. Brahmer J  et al. N Engl J Med.  2015 Jul 9;373(2):123-35.

 

2. Borghaei H  et al. N Engl J Med.  2015 Oct 22;373(17):1627-39.

 

3. Vokes EE  et al. Ann Oncol.  2018 Apr 1;29(4):959-965.

 

4. Gettinger S  et al. J Clin Oncol.  2018 Jun 10;36(17):1675-1684.

 

5. Herbst RS  et al. Lancet.  2016 Apr 9;387(10027):1540-50.

 

6. Fehrenbacher L  et al. Lancet.  2016 Apr 30;387(10030):1837-46

 

7. Rittmeyer A  et al. Lancet.  2017 Jan 21;389(10066):255-265.

 

8. von Pawel J  et al. Eur J Cancer.  2019 Jan;107:124-132.

 

9. Antonia SJ  et al. J Thorac Oncol.  2019 Jun 19. pii: S1556-0864(19)30475-7.

 

10. Garassino MC  et al. Lancet Oncol.  2018 Apr;19(4):521-536.

 

11. Barlesi F et al. Lancet Oncol.  2018 Nov;19(11):1468-1479.

 

12. Levy BP  et al. Eur J Cancer.  2019 Feb;108:120-128.