马飞教授：这篇文章介绍了吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性转移性乳腺癌的安全性、有效性和生物标志物分析的IC期临床试验，这是在前年报道的单药吡咯替尼IB期研究基础上开展的联合给药的研究。IC期临床试验发现，吡咯替尼基础上联合化疗可以进一步改善治疗效果，不论是近期有效率还是无进展生存期（PFS）都有不同程度的提高，客观缓解率（ORR）达78.6% (95% CI: 59.0% ~ 91.7%)，疾病控制率(完全缓解+部分缓解+病情稳定)为96.4% (95% CI: 81.7% ~ 99.9%)。中位PFS 22.1个月(95% CI: 9.0 ~ 26.2)。经曲妥珠单抗治疗的患者ORR 70.6%(12/17)，未经曲妥珠单抗治疗的患者ORR达到90.9%(10/11)。

 

该研究中没有观察到严重影响临床应用的不良事件，最大的耐受剂量和单药治疗相同（400mg/每天），通过对患者进行良好的管理，联合方案的安全性也很好。这项研究证实了吡咯替尼联合卡培他滨的安全性和有效性，为后续II期、III期研究和临床应用奠定了基石。

 

马飞教授：在吡咯替尼的临床研究过程当中，我们一直在试图探索可以指导临床治疗决策的生物标志物，并取得一些成果。IB期临床试验的转化性研究提供了一种可能——利用 ctDNA 分析，建立生物标志物指导的 HER2 阳性乳腺癌治疗方法，IB期研究发现ctDNA与临床结局的相关性优于肿瘤组织检测，对于接受吡咯替尼治疗的转移性HER2阳性乳腺癌，ctDNA 作为伴随诊断可以显著提高治疗的有效率和准确性，生物标志物的实时检测对临床决策有很大影响。该研究结果在JCO 发表时就引起了全球同行的广泛关注。

 

在联合用药的IC期研究中，抗HER2治疗基础上添加了一个化疗药物，生物标志物的探索难度加大。IB期研究发现的可指导单药治疗的生物标志物可能不适宜指导两药联合治疗，需要进一步探索新的生物标志物。我们在IC期研究中的确有不同于IB期的发现，我们采用NGS分析了基线血液样本中所有HER2旁路信号通路、PI3K/Akt/mTOR通路和TP53的基因改变，结果表明，与没有或只有一个基因改变相比，伴随的(两个或两个以上)基因改变与PFS较差显著相关。

 

从IB到IC，我们探索了吡咯替尼单药治疗和联合方案的疗效预测生物标志物，我们在探索历程中也得到一些启示：生物标志物的探索应基于不同治疗方案，甚至基于不同个体，在加用一种新药物后，指导单药治疗的生物标志物可能不再适用，其预测价值可能会发生极大改变。

 

 

马飞教授：我们在吡咯替尼的前期研究中发现了一些药物相关的不良反应，包括腹泻、转氨酶异常和厌食等，对临床影响比较大的可能是腹泻。吡咯替尼治疗相关的腹泻发生率在可接受的范围内，因为腹泻也是卡培他滨的重要不良反应，担心联合用药可能导致腹泻严重程度的叠加，我们在IC期研究中尤其关注腹泻的发生率和严重程度，令人意外的是，卡培他滨的加入并没有显著增加腹泻的严重程度和管理难度。

 

究其原因，我们对腹泻的管理经验使用药安全性得到极大提高；吡咯替尼和卡培他滨导致腹泻的机制也有所不同，使得腹泻没有产生严重叠加。总之，IC期临床试验的探索发现，吡咯替尼和卡培他滨的联合治疗方案是安全可控的。未来我们也需要开展更多的I期II期研究，来探索吡咯替尼联合其他药物（包括化疗药，甚至其他靶向药）的用药安全性，为临床决策提供指导。

 

马飞教授：吡咯替尼是首个由中国自主研发的新一代HER2受体抑制剂，代表中国“智造”站上了世界舞台。吡咯替尼ⅠB期研究2017年在JCO发表的时候，这是中国研究者第一次在 JCO 上发表自主创新药物Ⅰ期临床研究的相关文章，表明吡咯替尼的治疗疗效、作用机制的创新性和临床研究的质量获得了国际同行的认可。同时，吡咯替尼也是我们国家实施新药政策后第一个基于II期临床研究上市的创新药物。在吡咯替尼之前，国际上已有很多同类的小分子酪氨酸激酶抑制剂（包括拉帕替尼和来那替尼等），国内同时期也有一些同类药物正在研发，为什么吡咯替尼能够杀出重围？

 

吡咯替尼的I-III期临床研究我都有深度参与，可谓伴随吡咯替尼一天天长大。我认为，它的神话来自整个研发团队的努力，它的成功给创新药物的研发带来一些启示：

 

（1）积极汲取其他药物的成功经验：拉帕替尼和来那替尼等小分子TKI的早期临床研究都有在中国开展，中国学者参与了很多工作，积累了很多研发经验，这也是国产TKI吡咯替尼研发非常顺利的原因之一。

 

（2）最重要的是，从临床前的研究开始，吡咯替尼的研究设计就有它的独到之处，研发过程中也非常关注临床需要，比如刚才提到的腹泻问题，通过对副作用的有效管理，药物的安全性极大提高。

 

（3）我们也在临床研究中不断探索吡咯替尼的适应症，它不仅可用于曲妥珠单抗治疗失败后的HER2阳性晚期乳腺癌，对于既往没有用过抗HER2治疗的患者也有效；临床中还有一部分拉帕替尼耐药的经多线治疗的患者，她们也可以考虑在后线采用吡咯替尼治疗。基于分子生物学的探索和前期临床研究的积累，我们发现HER2阴性伴有HER2点突变的患者也能在吡咯替尼治疗中受益，II期研究发现，吡咯替尼在这类传统非抗HER2治疗人群中的有效率甚至不亚于HER2阳性患者。

 

吡咯替尼的研发历程提示我们，在创新药物前期研发中，我们要深入探索它的药物机制，不断挖掘它的临床应用优势，并通过临床研究实现该药物的临床获益最大化。

 

参考文献：

 

Fei Ma， et al. Safety， efficacy， and biomarker analysis of pyrotinib in combination with capecitabine in HER2-positive metastatic breast cancer patients: A phase I clinical trial. Abstract 1035， Presented at ASCO Annual Meeting; May 31 - June 4， 2019; Chicago.