透明细胞肾细胞癌的起始致癌事件已归因于VHL基因失活，VHL蛋白具有肿瘤抑制相关的多种功能，包括抑制缺氧诱导因子（HIF），其能够调节血管生成和代谢。VHL肿瘤抑制基因的功能表征导致转移性患者的治疗模式明显增加。然而，不同于透明细胞疾病，不同非透明细胞肾细胞癌的发病机理尚未完全证实。此外，鉴于该群体的异质性，非透明细胞疾病患者大部分都被排除在有助于指导疾病临床管理的临床试验之外。本文将为大家总结这些特定亚型的转移性非透明细胞肾细胞癌患者的当前治疗方法，并进一步强调未来的战略。

 

　　非透明细胞肾细胞癌的靶向治疗

 

　　以前由于缺乏治疗选择，非透明细胞肾细胞癌患者的治疗方法与透明细胞肾细胞癌患者类似。由于非透明细胞亚型较多且患者数目有限，因此非透明细胞肾细胞癌患者的临床试验主要限于II期研究，其中大多数是单臂、非随机化试验（表1）。最近，两项II期随机研究提供了证据支持在初治非透明细胞肾细胞癌患者中使用VEGF抑制剂的疗效优于mTOR抑制剂。

　　在II期ASPEN试验中，随机将108例乳头状肾细胞癌（70例）、嫌色肾细胞癌（16例）或未分类的肾细胞癌（22例）分配至舒尼替尼或依维莫司组。允许具有肉瘤样特征的患者入组。与依维莫司相比，接受舒尼替尼的患者无进展生存期（PFS）更长（8.3个月vs. 5.6个月，HR 1.41，80％CI [1.03，1.92]; p = 0.16）。此外，使用舒尼替尼治疗的患者客观缓解率较高（18％vs 9％）。Memorial Sloan Kettering癌症中心进行不同风险亚组分析发现存在显著异质性。在轻中度风险疾病患者（86％）中，舒尼替尼的中位PFS比依维莫司更长（低危患者：14.0个月vs 5.7个月，HR 2.9，80％CI [1.5，5.7] ;中危患者6.5个月vs. 4.9个月，HR 1.4，80％CI [0.9，2.0]）;然而，与依维莫司相比，具有高风险疾病患者使用舒尼替尼PFS较差（4.0个月vs 6.1个月，HR 0.3，80％CI [0.1，0.7]）。

 

　　另一项II期ESPN试验随机入组了73例转移性非透明细胞肾细胞癌患者，以1：1的比例分配至舒尼替尼或依维莫司组，疾病进展时可以交叉使用，包括未接受过治疗的乳头状肾细胞癌、易位和未分类肾细胞癌，以及具有大于20％肉瘤样特征的透明细胞肾细胞癌患者。68例患者的中期分析使得试验提前关闭，试验未能证明依维莫司作为转移性非透明细胞肾细胞癌的一线治疗疗效优于舒尼替尼（舒尼替尼6.1个月vs 依维莫司4.1个月，p = 0.6）。最终分析中，中位总生存（OS）两组类似（舒尼替尼16.2个月vs 依维莫司14.9个月，p = 0.18）。一线舒尼替尼治疗9％患者中观察到客观缓解，而一线依维莫司治疗3％患者出现客观缓解。尽管该研究存在样本小和群体异质性等缺陷，然而可以得出结论：依维莫司疗效不优于舒尼替尼，且两种药物在非透明细胞肾细胞癌中具有一定抗肿瘤效应。

 

　　在II期RECORD-3试验中，在先前未治疗的转移性肾细胞癌患者中比较舒尼替尼后依维莫司与先依维莫司后舒尼替尼不同用药顺序的疗效。虽然该研究纳入了透明细胞疾病，但66例非透明细胞RCC患者的亚组分析显示支持先予舒尼替尼。依维莫司组PFS为5.1个月，而舒尼替尼组为7.2个月（HR 1.54，95％CI [0.86，2.75]）。虽然没有明确的结论，这些结果进一步支持了这些药物在非透明细胞RCC的效用。

 

 

　　虽然前面提到的试验纳入了多种非透明细胞RCC患者，但缺乏对多种不同亚型RCC的荟萃分析。针对特定亚组患者已经有几项研究阐明了对这些亚型的治疗。在非随机II期SUPAP研究中，61例患有乳头状RCC的初治患者使用舒尼替尼治疗，1型疾病患者的中位PFS为6.6个月（95％CI [2.8，14.8]），2型疾病患者为5.5个月（95％CI [3.8，7.1]）。1型和2型乳头状RCC患者的中位OS分别为17.8个月（95％CI [5.7，26.1]）和12.4个月（95％CI [8.2，16.0]）。 II期RAPTOR研究调查了依维莫司用于一线治疗的作用，中位OS为21.0个月（95％CI [11.1，28.0]）。

 

　　尽管证据有限，但靶向治疗已经显示在嫌色和未分类的RCC中具有活性。乳头状癌和嫌色肾细胞癌患者的II期研究评价了索拉非尼或舒尼替尼一线治疗的疗效。总共入组12名嫌色肾细胞癌患者（23％），其中3名（25％）患者PFS 10.6个月。关于未分类RCC，一项II期研究评价了依维莫司和贝伐单抗在非透明细胞疾病患者中的疗效。35例未接受治疗的患者队列中，66％患者为未分类RCC。在34例可评价患者中，中位PFS为11个月，客观缓解率（ORR）为29％。乳头状特征的存在与更好的反应率有关。

 

　　与其他组织学RCC相反，集合管肾细胞癌对于细胞毒性化疗有效。一项II期多中心研究评估了吉西他滨和顺铂或卡铂在23名转移性集合管癌患者中的治疗，ORR为26％，中位PFS为7.1个月，中位OS为10.5个月。在铂类为基础的化疗中加入贝伐单抗已证明在集合管癌中的活性。

 

　　无论组织学类型如何，具有肉瘤样分化特性的患者具有更具侵袭性的疾病表型，OS约为6个月至10个月。细胞毒性化疗已证明在肉瘤样RCC患者的抗肿瘤活性，第一项肉瘤样RCC随机试验（ECOG 1808）以1：1比例随机分配患者接受舒尼替尼或舒尼替尼和吉西他滨。初步数据表明，联合组的ORR为20％，舒尼替尼组为11％。接受舒尼替尼和吉西他滨患者的中位PFS为23周，而接受舒尼替尼的患者为13周。

 

　　PD-1 / PD-L1靶向治疗

 

　　PD-1-和PD-L1靶向治疗已证明在治疗转移性透明细胞RCC中具有明显活性，然而这些药物在非透明细胞RCC患者中的作用尚未确定。在101例非透明细胞RCC患者的研究中，在11％的肿瘤细胞和56％的肿瘤浸润性单核细胞中观察到PD-L1表达。PD-L1阳性与更晚疾病分期、更高的疾病分化以及更短的生存相关。Atezolizumab（一种PD-L1单克隆抗体）的I期研究入组了70例RCC患者，其中10％（7名患者）为非透明细胞组织学类型。在可评估的透明细胞患者中ORR为15％。尽管在非透明细胞患者中未观察到客观缓解，但其中一例患者出现了持续疾病缓解。

 

　　此外，最近一例34岁伴有肉瘤样分化的男性乳头状RCC病例报告显示对nivolumab治疗有显著反应。具有肉瘤样分化的RCC似乎高表达PD-1 / PD-L1，这表明这些患者可能是抗PD-1 / -PD-L1治疗的优势人群。有趣的是，atezolizumab显示在具有Fuhrman 4级和/或肉瘤样分化的亚组患者（18名患者）中ORR为22％。

 

　　这些研究突出了PD-1靶向治疗在非透明细胞疾病中的价值。一些研究目前正在评估PD-1靶向治疗在非透明细胞RCC中的效用（表2）。 一项评估Atezolizumab和贝伐单抗的开放、多中心、单臂、II期研究正在招募患者（NCT02724878）。

　　MET抑制剂

 

　　鉴于非透明细胞RCC的生物多样性，整合非透明细胞疾病亚型患者的临床结果可能是一项颇具挑战性的工作。每种RCC组织学亚型对特定治疗的反应都是由疾病发病机制驱动的。 MET已经被证实在遗传性乳头状RCC和小部分散发性乳头状RCC中被激活，而MET激活参与肿瘤的发生、转移和侵袭，这已经引起了对转移性疾病患者使用MET抑制剂的兴趣。正在评估中的几种MET靶向药物包括foretinib、savolitinib和卡波他尼。

 

　　迄今为止最大的一项研究是关于评估foretinib，一种靶向MET、VEGF和其他受体的多靶点酪氨酸激酶抑制剂的功效。在这项II期研究中，74例乳头状RCC患者的ORR为13.5％，中位PFS为9.3月，1年中位OS为70.0％。肿瘤中种系MET突变或MET畸变的存在（例如MET扩增、染色体7增加或体细胞突变）是较好的治疗反应预测因子。

 

　　Cabozantinib是针对MET和VEGF的多靶向酪氨酸激酶抑制剂，最近证实在晚期、先前治疗过的透明细胞RCC患者中的ORR（17％vs 3％）、PFS（7.4个月vs 3.9个月，HR 0.51，95％CI [0.41，0.62 ]）和OS（中位21.4个月vs 16.5个月，HR 0.66，95％CI [0.53，0.83]）均优于依维莫司。对于乳头状RCC患者，cabozantinib、crizotinib 或savolitinib将在II期PAPMET研究（NCT02761057）中进行评估。另一个II期研究将评价savolitinib在乳头状RCC中的功效（NCT02127710）。

 

　　小结

 

　　非透明细胞RCC包括一系列异质肿瘤亚型，到目前为止，非透明细胞RCC患者的临床试验研究明显不足，急需进一步前瞻性研究来探索该患者群体中目前可用的和新药物的功效以及评估基于潜在疾病病理学的新型治疗策略，例如乳头状RCC中MET抑制剂的作用和PD-1 / PD-L1免疫治疗在非透明细胞RCC患者和具有肉瘤样分化患者中的疗效。