肿瘤免疫治疗是目前的焦点之一。在肿瘤免疫治疗方面，免疫系统会发生克隆演化；体细胞突变导致多样性，体细胞突变有可能产生新抗原；免疫系统会适应环境变化；记忆的形成与克隆；体细胞会自我更新。肿瘤免疫治疗的障碍有以下几点：

　　●确少T细胞或抗体

　　●T细胞耗竭

　　●调节性T细胞

　　●单核细胞瘤

　　●免疫抑制配体

　　CTLA4 和 PD1-信号通路抑制策略

　　作为免疫治疗靶点的T细胞免疫检查点包括以下检查点：

　　免疫检查点阻断治疗霍奇金病

　　霍奇金淋巴瘤（HL）中PD-1配体表达的分子基础

　　●38% 的结节硬化型霍奇金淋巴瘤（NSHL）有DNA复制，因而增加了PD-L1、PD-L2基因，导致PD-L1配体表达增加（Green et al.， Blood 2010）

　　●PD-L1种系的病例因EBV感染而低表达（Green et al.， Clin. Cancer Res 2012）

　　相关研究还有“Nivolumab 治疗289例复发或难治性霍奇金瘤患者的Ⅰ期试验”。

　　PD-1阻断和胃癌治疗

　　PD1阻断治疗的癌症包括以下几种：霍奇金病、黑色素瘤、肾细胞癌、膀胱癌、肺癌、三阴性乳腺癌、食管癌、胃癌。根据RECIST1.1版中心性回顾，免疫检查点阻断治疗后，大多数肺癌患者肿瘤发生改变

　　根据LBA15-Pembrolizumab治疗晚期胃癌的1b期研究（Kei Muro et al ESMO 2014），试验中162例患者，65（40%）例患者中有>1%的患者肿瘤细胞PD-L1表达阳性，39例患者使用Pembrolizumab（MK-3475）治疗，应答反应率为30%，持续时间6个月。

　　PD-1阻断治疗胃癌的疑问

　　为何只有一部分患者（肿瘤细胞、基质细胞PD-L1表达的患者）对治疗有应答？

　　为何只有一部分肿瘤有应答（淋巴瘤和胃癌有应答，而骨髓瘤和结肠癌没有）？

　　为何出现假性进展（燃瘤反应和免疫渗透）？

　　如何增加治疗应答？增加PD-L1表达，联合疗法即联合运用抗CTLA4、PD-1、PD-L1治疗？

　　联合疗法以改进患者生存

　　2014年单克隆抗体市场份额

　　单克隆抗体是针对肿瘤和宿主的药物，根据Nature Biotechnology 29，1083-1089（2011）。2014年单克隆抗体市场份额如下：

　　抗CD137治疗

　　利妥昔单抗诱导CD20+肿瘤的NK细胞CD137表达；

　　曲妥珠单抗（trastuzmab）诱导HER+肿瘤的NK细胞CD137表达；

　　西妥昔单抗 （cetuximab） 诱导EGFR+肿瘤的NK细胞CD137表达；

　　抗CD137治疗可增加西妥昔单抗疗效（Kohrt HE， et al. J Clin Invest. 2014），对野生型肿瘤和KRAS突变肿瘤都有效。在西妥昔单抗联合抗CD137治疗结肠癌和H/N癌症方面，相关研究为“靶向CD137的抗体urelumab联合西妥昔单抗治疗晚期/转移性结直肠癌或头颈部晚期/转移鳞状细胞癌的Ib期、开放、多中心研究”。

　　研究结论

　　●可以通过免疫系统消灭癌症（包括胃肠道癌症）

　　●增加免疫系统刺激治疗癌症（PD-1阻断治疗，针对阳性和阴性信号通路的联合治疗，增加TKI种类，治疗肿瘤也治疗宿主，增加单克隆抗体的作用）