(K)RAS分子胶与降解剂的早期开发进展丨CTONG 2025-肿瘤瞭望

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(K)RAS分子胶与降解剂的早期开发进展丨CTONG 2025

作者:肿瘤瞭望日期:2025/9/1 17:56:11 浏览量:8696

第15届中国肿瘤学临床试验发展论坛暨GACT/CTONG 2025年度会议于2025年8月1日-2日在广州顺利召开，国内顶尖专家围绕精准治疗、创新疗法等议题展开研讨，报告内容包括“(K)RAS分子胶与降解剂的早期开发进展”。

一、RAS突变肿瘤治疗的现状

RAS突变（KRAS/NRAS/HRAS）存在于近20%的癌症病例中。在中国关键瘤种中，RAS突变主要发生于非小细胞肺癌（KRAS突变率9.8%）、胰腺导管腺癌（KRAS突变率83.6%）、结直肠癌（KRAS突变率37.6%）、头颈部鳞状细胞癌（HRAS突变率5%）和黑色素瘤（NRAS突变率29%）等。

RAS突变肿瘤基因组具有高度复杂性与适应性，易激活代偿通路导致耐药。尽管已经打破不可成药的魔咒，现有抑制剂对RAS活性态（ON state）抑制不足：KRAS G12C抑制剂（如Sotorasib、Adagrasib、氟泽雷赛、格索雷赛和戈来雷塞）的客观缓解率（ORR）为40.7%-52%，中位无进展生存期（mPFS）为6.3-9.7个月，仍存耐药问题。目前，新一代(K)RAS抑制剂正加速进入临床，旨在克服耐药并降低毒性。

二、新一代RAS靶向策略

与小分子抑制剂相比，(K)RAS分子胶与降解剂研发进度还处于比较早期阶段，以下介绍两种正在研发中的药物。

1.RAS Tri-complex（三复合体）：BPI-57000

BPI-57000是强效三复合体RASMULTI（ON）抑制剂，其分子特点是与RAS(ON)、CYPA形成三元复合体分子胶，同时抑制多种K/N/HRAS突变肿瘤。临床前研究显示，单药每日口服即显示抗肿瘤活性，仅需1/10剂量即可达到竞品相同疗效（小鼠模型），优良的药代动力学（PK）特性支持临床开发。这一药物拟用于多种KRAS/HRAS/NRAS突变肿瘤的治疗，以及KRAS-G12Ci耐药的肿瘤患者。

2.泛KRAS PROTAC：BPI-58000

BPI-585725是一种新型、强效的KRAS PROTAC降解剂，选择性降解KRAS（优于NRAS和HRAS）。每周1次静脉注射给药方案在CDX小鼠模型中显示显著疗效，在45 mg/kg重复给药剂量下的临床前毒性研究中，未在大鼠体内观察到毒性反应。PK/PD/安全性数据支持其进入临床开发，用于KRASwt-amp癌症的靶向治疗。

RAS Tri-complex和泛KRAS PROTAC差异化互补，目前正在深度布局RAS领域。

三、未来发展方向

展望未来，以下几种策略有望改变RAS驱动型癌症患者的生存结果：

☆研发下一代RAS抑制剂：高活性RAS(ON)抑制剂、泛RAS分子胶、泛KRAS降解剂。

☆克服耐药策略：利用NGS解析耐药机制，AI优化药物设计。

☆联合疗法：⑴抑制KRAS抑制剂耐药后激活的代偿性信号通路（如EGFR、MET、AXL等），比如联合EGFR抗体或EGFR双抗；⑵正交联合疗法：通过机制不重叠的疗法组合，实现协同抗肿瘤效果，同时减少耐药风险，比如联合免疫检查点抑制剂或化疗；⑶免疫系统调控策略：比如联合T细胞衔接器（TCE）或T细胞受体工程T细胞（TCR-T）疗法。

本内容仅供医学专业人士参考