在2024年世界肺癌大会（WCLC）第二场主席研讨会上，广东省人民医院杨衿记教授作报告“奥希替尼联合或不联合赛沃替尼作为新发MET变异、EGFRm晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗（CTONG 2008）：一项II期FLOWERS临床试验结果”。

 

既往研究表明，EGFR突变和MET扩增/过表达共存会降低对EGFR-TKI的敏感性，并且可能是介导患者对一线EGFR-TKI单药治疗产生原发性耐药的关键机制。这项开放标签II期试验纳入了44名患者，其中约一半患者接受奥希替尼（80mg qd）单药治疗，另一半（21名患者）接受奥希替尼（80mg qd）+赛沃替尼（300mg bid）治疗。所有患者均患有局部晚期或转移性NSCLC，未针对晚期疾病接受过治疗，存在EGFR敏感突变和MET异常（MET扩增或MET过表达）。治疗持续至疾病进展、不可接受的毒性或其他停药原因。单药治疗后疾病进展并被确认存在MET变异的患者可以选择转为联合治疗。主要终点是经研究者确认的客观缓解率（ORR）。次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存（PFS）、总生存（OS）、12个月OS率、安全性和耐受性。

 

FLOWERS研究设计

 

患者的中位年龄为58岁。约一半（48%）为女性，66%没有吸烟史。大多数患者（96%）患有IV期NSCLC；34%的患者在基线时有脑转移。最常见的EGFR突变是19DEL（48%）和L858R（43%）。大多数肿瘤（82%）MET过表达，14%的肿瘤MET扩增，5%肿瘤MET过表达和扩增。

 

 

对于MET变异、EGFR突变的晚期NSCLC患者，第三代EGFR-TKI奥希替尼与MET抑制剂赛沃替尼联合治疗作为一线治疗似乎优于单独使用奥希替尼。II期FLOWERS试验显示，联合治疗的ORR为90.5%，DCR为95.2%，而奥希替尼单药治疗的ORR和DCR分别为60.9%和87.0%。

 

主要终点ORR

 

数据截止时的中位随访时间很短，只有8个月，而且数据仍不成熟。初步数据显示，联合治疗的生存曲线趋势更佳，12个月PFS率为65.5%，而单药治疗的12个月PFS率为49%。联合治疗的初步中位PFS为19.6个月，而单药治疗的中位PFS为9.3个月，HR为0.59（95%CI:0.19-1.81）。

 

PFS曲线

 

不良事件是可耐受和可控制的。然而，两组均有100%的患者报告了至少一次治疗相关不良事件（TRAE）；联合治疗组71.4%的患者报告了≥3级的TRAE，而单药治疗组的≥3级TRAE发生率为26.1%。

 

安全性总结

 

单药治疗组最常见的TRAE是腹泻、皮疹和瘙痒。联合治疗组最常见的是血小板减少、外周水肿和ALT升高。单药治疗组没有导致剂量减少或永久停药的TRAE，而联合治疗组剂量减少或永久停药的发生率均为23.8%。没有TRAE相关死亡。

 

报告指出，II期FLOWERS研究中的联合方案有可能为新发MET异常、EGFRm晚期NSCLC患者提供一种新的一线治疗选择。

 

参考文献：J.Yang，et al.Osimertinib With or Without Savolitinib as 1L in De Novo MET Aberrant，EGFRm Advanced NSCLC(CTONG 2008):A Phase II Trial.2024 WCLC，PL04.10.