编者按：2021年12月7～10日，乳腺癌领域的年度压轴大戏——第44届美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）以虚拟会议的形式召开。我国学者开展的多项研究已入选大会报告，来自中国学者、中国研究、中国患者的数据和经验，再一次登上了国际舞台。本次SABCS大会期间，《肿瘤瞭望》特别推出“瞭望SABCS·中国研究者说”栏目，介绍相关研究成果。并将邀请部分中国研究者，阐述相关研究的意义与价值。
本期我们邀请中山大学孙逸仙纪念医院刘洁琼教授为我们介绍其团队开展的——KN046联合 KN026治疗转移性HER2阳性乳腺癌的Ⅱ期研究结果。
研究简介
■ 研究题目：Preliminary safety and efficacy results of KN046 （an anti-PD-L1/CTLA-4 bispecific antibody） in combination with KN026 （a HER2-targeted bispecific antibody） in patients with metastatic HER2-positive breast cancer: A phase II trial
■ 海报编号：P5-16-04
■ 公布时间：12月10日 7:00 am～8:30 am CT
研究背景
HER2靶向治疗联合化疗显著延长了转移性HER2阳性乳腺癌患者的生存期。然而，抗HER2联合化疗后进展的患者，特别是包含TKI或ADC类药物多线治疗失败后的患者可选择的治疗方案有限。既往研究表明，免疫联合化疗或靶向治疗可显著延长晚期三阴性乳腺癌患者的总生存（OS），但是免疫联合抗HER2靶向治疗前线赫赛汀联合化疗进展的晚期HER2阳性乳腺癌仅有很少的单臂研究且客观缓解率（ORR）及无进展生存（PFS）数据不太理想。
KN046是一种特异性双抗，可同时阻断PD-L1与PD-1/CD80以及CTLA-4与 CD80/CD86的相互作用；KN026也是一种特异性双抗，可与两种不同的HER2表位结合，结合位点与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的结构域相同。本Ⅱ期临床试验旨在评估KN046联合KN026二线或后线治疗既往抗HER2联合化疗或T-DM1治疗后进展的HER2阳性转移性乳腺癌患者的有效性和安全性。
研究方法
入选既往接受过至少一种抗HER2靶向联合化疗或T-DM1治疗的转移性HER2阳性乳腺癌患者，接受KN046（5 mg/kg Q3W）联合KN026（30 mg/kg Q3W）药物治疗，直至疾病进展、出现不可接受的毒性或患者要求退出。本临床试验的主要研究终点是ORR。
图1. 研究方案
研究结果
截至分析时间，共入组36名患者，中位年龄为 53.0 岁。其中有30名（83.3%）患者在复发转移阶段接受了2线以上的系统性治疗。入组患者中分别有33 和36名患者可评估疗效或安全性。目前ORR为48.5%（95% CI：30.8～66.5），有一名患者达到完全缓解（CR）。疾病控制率（DCR）为 78.8%（95% CI：61.1～91.0）。目前的中位PFS为 6.9（95% CI：4.2～未达到）月。
图2. 肿瘤直径变化
图3. 治疗持续情况
36名患者中有32名（88.9%）患者出现任何级别的治疗相关不良事件（TRAE），5名（13.9%）出现≥3级TRAE。最常见（≥10%）的TRAE是输液相关反应（41.7%）、瘙痒（22.2%）、腹泻（19.4%）、皮疹（16.7%）、丙氨酸转氨酶升高（16.7%）、天冬氨酸转氨酶升高（16.7%）、甲状腺功能减退症（13.9%）、体重下降（11.1%）、其他肝功能异常（11.1%）。截止分析时间没有观察到与治疗相关的死亡。
表1. 发生率≥10% KN046或 KN026相关治疗出现的不良事件的总结（安全性分析集）
研究结论
KN046联合KN026的无化疗方案在多线治疗失败后的转移性HER2阳性乳腺癌患者中显示出良好的临床疗效和可控的毒性。该试验目前正在进行中。
研究者说
2020年全球新发乳腺癌首次超越肺癌成为第一大癌症。HER2靶向治疗联合化疗改善了转移性HER2阳性乳腺癌患者的生存。然而，抗HER2联合化疗后进展的患者，特别是包含小分子TKI或ADC类药物多线治疗失败后的患者可选择的治疗方案仍然有限。当然新近公布的DESTINY-Breast03研究的长期随访结果显示DS-8201这一ADC类药物对比T-DM1获得了非常惊艳的生存改善，但是DS-8201在中国仍不可及。
在这里，我们报告了一项正在进行的单臂多中心Ⅱ期临床试验的初步结果，该试验评估了 KN046与KN026联合治疗既往抗HER2联合化疗或TDM1治疗后进展的HER2阳性转移性乳腺癌患者的有效性及安全性。我们发现KN046联合KN026方案在至少接受过一种HER2靶向联合治疗的转移性HER2阳性乳腺癌女性患者中，截止目前获得了48.5%的ORR，并且入组患者很多是包含TKI或T-DM1多线治疗失败的患者，约40%是既往经过3线或以上治疗的，也获得了不错的疗效。
该方案另一个亮点是无化疗，因此毒副反应较少，患者耐受性好，生活质量较高。并且多项研究表明免疫治疗延长OS的效应远远大于延长PFS的效应，我们期待在后续临床研究中继续探索该双免疫联合双靶向治疗的巨大临床价值，为晚期HER2阳性乳腺癌患者带来新的治疗选择和希望。
非常感谢福建医科大学附属协和医院宋传贵教授对本研究的大力支持和帮助。
专家简介
刘洁琼教授
中山大学孙逸仙纪念医院乳腺外科副教授
中山大学孙逸仙纪念医院乳腺中心诊断科副主任
博士生导师（拟聘）
广东省杰出青年医学人才
2017年CSCO “35 under 35”最具潜力肿瘤医生
中华医学会肿瘤分会乳腺学组青年委员
CSCO转化医学专委员会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年学者
中国康复医学会修复重建外科专委会体表肿瘤学组委员
中国女医师协会肿瘤专委会委员
2008-2010哈佛大学麻省总医院联合培养博士
2014-2015年约翰霍普金斯医院乳腺中心博士后
以第一或通讯作者在PNAS、CCR 、JITC等杂志发表SCI论文29篇，主持科研基金8项
京公网安备 11010502033352号