FLAURA是一项前瞻性III期临床研究，纳入初治的携带19del或21L858R突变的患者，稳定性中枢神经系统(CNS)转移的患者允许入组。研究根据突变类型(19del或者21L858R突变)及种族(亚裔或者非亚裔)分层。符合入组标准的患者按照1:1的比例随机分为奥希替尼组(80 mg，口服，每日一次)或标准一代EGFR-TKI(吉非替尼250 mg或厄洛替尼150 mg，口服，每日一次)组，直至疾病进展、出现不可耐受的不良反应或患者撤销知情同意。若疾病进展后，研究者认为患者仍然可以从原有治疗中获益，则允许患者继续接受治疗。由于AURA系列研究证实了携带T790M突变患者后线接受奥希替尼治疗的安全性及疗效，因此2015年4月方案进行了修订，允许接受一代TKI治疗进展后，携带T790M突变的患者接受奥希替尼的治疗。患者前18个月每6周进行一次疗效评估，随后每12周进行一次疗效评估，期间允许有1周的窗口期。研究的首要终点为研究者评估的PFS，次要研究终点包括OS、ORR、DCR及反应持续时间、缓解深度及安全性。

 

从2014年12月至2016年3月，共计994例患者接受了筛选，其中556例纳入分析(奥希替尼组279例，一代EGFR-TKI组277例)。基线特点均衡可比。前期数据显示，奥希替尼组和一代EGFR-TKI组的ORR分别为80%和76%，DCR分别为97%和92%，缓解深度分别为-54.7%和-48.5%，PFS分别为18.9个月和10.2个月，而对于有CNS转移的患者，奥希替尼组同样显示了更好的疗效(15.2个月 vs. 9.6个月)，无CNS转移患者，两组的OS分别为19.1个月和10.9个月。首次分析时，两组的OS均未达到，但曲线分开趋势明显，尽管P=0.007，但低于0.0015的届值水准(多重性分析中，P值校正采用O’Brien–Fleming法)。

 

图1a

 

图1b

 

图1c

 

FLAURA研究的PFS(1a)、有CNS转移(1b)和无CNS转移(1c)患者的PFS

 

在进行OS分析时，共321例患者出现死亡事件，数据成熟度58%。疾病进展后，奥希替尼组和一代TKI组分别有48%和65%的患者接受了二线抗肿瘤治疗，其中85例一代TKI患者二线接受了奥希替尼治疗，占该组随机人数的31%，奥希替尼组和一代TKI组分别有26%和33%的患者接受了三线抗肿瘤治疗。

 

奥希替尼组和一代TKI组的中位随访时间分别为35.8个月和27.0个月，中位OS分别为38.6个月和31.8个月，疾病死亡风险降低20%(HR=0.80; 95.05%CI: 0.64~1.00; P= 0.046)。奥希替尼组的12个月、24个月及36个月的OS率均优于一代TKI组。在各个亚组均观察到了奥希替尼组的获益或获益趋势，但在亚裔人群中除外(HR=1.0，95% CI: 0.75-1.32)。

 

从安全性来讲，奥希替尼整体上显示了比一代TKI更好的安全性。两组3度及以上不良反应发生率分别为42%和47%，严重不良反应发生率均为27%，因不良反应导致治疗暂时中止的比例分别为43%和41%，永久中止的比例分别为15%和18%，剂量降低的患者分别为5%和4%。奥希替尼组未出现因不良事件导致的死亡，而一代TKI组有2例。但在与心脏有关的不良反应中，奥希替尼的比例相对更高，如奥希替尼组和一代TKI组射血分数下降发生率分别为5%和2%，QT间期延长比例分别为14%和5%。

 

携带EGFR敏感突变的患者，目前的治疗选择已经十分多样化。包括一代TKI单药、TKI与单药化疗联合、与双药化疗联合、与血管靶向联合、二代TKI单药及三代TKI单药均有充分的循证医学证据支持。因此将最新的循证医学证据与患者的实际情况结合，在疗效、安全性、经济因素及患者病情之间找到最佳平衡点，拟定最适合患者的诊疗方案，是十分考验肿瘤医生临床水准的问题。

 

①一代TKI单药应用有大量循证医学证据支持，但该方案最大的问题是中位PFS仅有10个月，入颅脑效果较差，约1/3的患者因颅脑进展而导致治疗失败也是令人担忧的地方；

 

②一代TKI联合化疗或血管靶向治疗，可以大大提高患者的PFS，尤其是NEJ009研究和RELAY研究发现，与双药化疗及雷莫芦单抗联合的PFS均在20个月左右，在数值上几乎和三代TKI相似，是一种值得考虑的策略，但3度及以上不良反应发生率基本在60%左右，因此这一策略的安全性需要格外引起重视，尽管从现有的证据来看，联合治疗并不会改变患者T790M突变发生的频率，但这些数据均是来源于探索性研究结论；

 

③二代TKI对HER家族更加广泛的抑制带来了更好的疗效，且二代续贯三代药物的OS从数值上来看同样极具吸引力，但严重不良反应导致约2/3的患者在治疗过程中出现剂量调整，这大大限制了二代TKI的临床应用，但二代药物对EGFR罕见突变具有更好的疗效；

 

④三代药物即提高了疗效，同时提高了安全性，且入颅脑的效果较好，因此成为NCCN指南的优先推荐。对于脑转移的患者，该药也应当优先考虑应用。但一线使用奥希替尼最大的顾虑是患者一旦耐药，将面临无靶向药可用的情况，只能回归传统化疗，从目前数据来看，一线应用奥希替尼的耐药机制更为复杂，且没有一种耐药机制超过20%，这为基于耐药机制的克服耐药策略探索带来巨大挑战，从FLAURA研究的亚组分析来看，亚裔患者一线接受奥希替尼治疗的OS无获益，尽管这只是一个探索性结论，但考虑到这是一个预设的亚组分析且样本含量较大，在PFS的分析中同样出现了相似的情况，因此需要引起注意。

 

总之，目前EGFR突变患者的一线治疗面临“甜蜜的烦恼”，如何优化这部分患者的临床治疗还需要更多临床研究的支持。

 

文献来源：

N Engl J Med. 2019 Nov 21. doi: 10.1056/NEJMoa1913662. [Epub ahead of print]