编者按：携带EGFR敏感突变的患者代表了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中较好的一种类型，中位总生存期(OS)在30个月左右，而FLAURA研究发现，一线应用奥希替尼患者的OS可达到将近40个月，这是不是最好的结果呢？近期，NEJ009研究发表于Journal of Clinical Oncology杂志，再次刷新了这部分患者的OS数据。《肿瘤瞭望》对研究进行编译及解读，与读者共同分享。

 

研究背景：在II期NEJ005研究中，吉非替尼联合培美曲塞联合卡铂(GCP)治疗相较于续贯使用，并未显示有PFS的生存获益，但中位生存时间(MST)在联合治疗组更长(41.9 vs. 30.7个月; HR=0.58; 95% CI:0.34 -0.97; P=0.036)。在这项研究中，我们将通过一项III期临床研究探索上述联合治疗方案与一线单药EGFR-TKI治疗的疗效及安全性。

 

研究方法：这是一项多中心、III期临床研究，共纳入日本47家中心。所有患者均为病理学确认的初治非鳞非小细胞肺癌，除19del或21L858R突变外，非经典突变仅允许18G719A/C/S/和21L861Q的患者入组，患者PS评分0-1分。携带原发性T790M突变的、有症状脑转移的及存在其他恶性肿瘤病史的患者不能入组本研究。随机化前，患者按照性别、临床分期、突变类型及吸烟状态进行分层，并随机分为吉非替尼单药组(250 mg，口服，每日一次)或联合培美曲塞(500 mg/m2)联合卡铂(AUC=5，每三周一次)组，患者至多接受6次化疗后，进行靶向联合培美曲塞的维持治疗。治疗应当持续进行，直至出现不可耐受的毒性反应或疾病进展或患者退出研究。疾病进展后，如研究者认为患者可以继续从治疗中获益，则允许继续接受原方案治疗，吉非替尼单药组患者进展后，优先采用以培美曲塞联合铂类的化疗方案。第一年每2个月进行一次疗效评估，随后每3个月进行一次疗效评估。研究采用EORTC-QLQ-C30来评估患者生存质量。本研究的主要研究终点为复合终点：PFS、PFS2及OS，次要研究终点为ORR、安全性及生活质量。PFS定义为从随机化开始至疾病进展或患者死亡的时间，PFS2定义为从随机化开始至二线治疗进展的时间(联合治疗组PFS=PFS2)，但随后作者发现，PFS2的定义在吉非替尼单药组包括了一线进展后、二线启动前的这部分时间，因此，修订后的PFS2将这部分时间去掉，OS定义为随机化开始至患者出现死亡事件。

 

研究针对主要终点采用固定顺序检验法(PFS、PFS2及OS顺序检验)，只有当前一次检验为阳性，才会进行后面终点指标的检验并将α进行传递。

 

研究结果：从2011年10月至2015年9月，来自日本47家医学中心的345例患者入组(单药组和联合组分别有173例和172例患者)(图1)，两组的基本临床信息均衡可比。其中，吉非替尼组和联合组分别有17.4%和14.7%的患者为术后复发，分别有22.1%和29.4%的患者基线有脑转移。数据锁库时间为2018年9月3日。

 

图1. 患者的筛选流程

 

联合治疗组显示了全方位的疗效优势。联合组ORR为84% (95% CI: 79-90%)，单药组为67% (95% CI: 60-74%， P＜0.001)(图2)。

 

图2. 两组的瀑布图

 

联合治疗组的PFS为20.9个月，优于单药治疗组11.2个月，差异有统计学意义(HR=0.49; 95% CI: 0.39-0.62)(图3A)，中位治疗持续时间同样在联合治疗组更优(22.4 vs. 11.6个月)，按照修订后的PFS2进行计算，联合治疗组的PFS2在数值上略胜一筹(20.9 vs.18.0个月; HR=0.818; P=0.092)(图3B)。疾病首次进展时，两组在PS评分、脑转移比例等方面并无差异。

 

图3. 两组之间的PFS及PFS2

 

疾病进展后，吉非替尼单药组有77.4%的患者接受了铂类药物为基础的治疗，单药组和联合组分别有23.3%和21.8%的患者在后续治疗过程中接受了奥希替尼治疗。两组中位生存时间分别为50.9个月和38.8个月(HR=0.72， 95% CI: 0.55-0.95， P=0.021)(图4)。

 

图4. 两组之间的OS

 

亚组分析均显示，联合治疗组在各层均获益更多(图5)。

 

图5. 各个亚组分析

 

345例患者中，80.9%(279例)患者完成了基线及至少一次治疗过程中生活质量问卷。患者基线生活质量评分相似。第8周时，患者生活质量评分有显著下降，但到了第6个月及以后，两组之间的生活质量评分不存在显著差异(图6)。

 

图6. 两组生活质量评分

 

从安全性来讲，单药组和联合治疗组分别有98.2%和95.9%的患者出现治疗相关不良反应，3级及以上不良反应发生率分别为31.0%和65.3%。3级及以上粒细胞缺乏、贫血及血小板减少患者的比例在联合治疗组分别为31.2%、21.2%和17.1%，远远高于单药治疗组0.6%、2.3%和0%的比例。但单药治疗组3级及以上肝损害发生的比例更高(22.2% vs. 12.4%)。联合治疗组有1例患者因严重不良反应导致死亡。两组之间因不良反应导致停药的比例相似(9.9% vs. 10.7%)。

 

思考与总结

 

这篇研究为EGFR突变的晚期NSCLC患者接受联合治疗提供了新的证据。笔者认为，这项研究有几个问题值得关注：

 

第一，疗效的评估间隔略长，尤其是进入第二年后，每3个月才进行一次，这可能会导致评估偏倚的产生并由此夸大PFS的疗效。

 

第二，两组之间的PFS2是没有差异的，就意味着联合治疗组的PFS时间与单药续贯化疗的PFS时间不存在差异，那为什么OS在两组之间却相差巨大？考虑到后续奥希替尼及脑转移的比例在两组之间并不存在差异，这一问题的解释需要更加慎重。

 

第三，笔者认为，作者的统计分析计划似有待于进一步商榷。研究采用复合终点设计，这一点没有问题，采用固定顺序检验，这一点也没有问题，但问题在于检验顺序的设定。该研究的检验顺序为PFS、PFS2及OS的顺序，但是在联合治疗组中，联合的获益很有可能被单药治疗组后续接受化疗抵消，在这种情况下，PFS2很可能是一个阴性结果，因此，尽管该研究的OS的P值＜0.05，但是从统计学角度来看，OS仍然只是一个探索性结论，整个研究是一个阴性结果。当然，从临床角度来说，12个月的OS绝对值获益，仍然值得我们关注。

 

最后，关于普遍关心的生活质量问题，尽管在第8周患者生活质量评分有所下降，但6个月后与单药治疗组相似，这提示我们联合治疗的初始阶段，不良反应会影响患者生活质量，但随着对不良反应的耐受，患者的生活质量将会逐步恢复。

 

文献来源：Hosomi Y， Morita S， Sugawara S  et al. J Clin Oncol.2019 Nov 4: JCO1901488. doi: 10.1200/JCO.19.01488.