分享中国专家观点，展现中国专家风采，2018年7月28日，由诺华肿瘤医学部主办的中国肾癌菁英峰会（CHINA CORE）于广州广东大厦隆重召开。CHINA CORE会议旨在向世界其他国家展现中国肾癌治疗研究最新进展，促进中国与其他国家专家的学术交流。在会议中，国内外专家通过现场及线上的互动、交流，共同探讨了晚期肾细胞癌（RCC）的诊疗现状及未来发展方向。
本次大会特别邀请中山大学附属肿瘤医院周芳坚教授、中国人民解放军总医院张旭教授和天津医科大学肿瘤医院姚欣教授担任大会主席，中国医学科学院肿瘤医院周爱萍教授、天津医科大学第二医院王海涛教授、复旦大学中山医院郭剑明教授和中山大学附属第一医院陈凌武教授担任讨论环节主持，北京大学肿瘤医院盛锡楠教授、解放军总医院马鑫教授担任讲者，国内数十位肾癌领域学术大咖担任讨论嘉宾，现撷取会议精彩内容如下。
左起：周芳坚教授、张旭教授、姚欣教授
左起：周爱萍教授、王海涛教授、郭剑明教授、陈凌武教授
北京大学肿瘤医院 盛锡楠教授
晚期肾癌治疗：目前的治疗选择及未被满足的治疗需求
当前RCC治疗的药物选择
盛锡楠教授在报告中指出，近年来，随着靶向药物的应用，RCC治疗取得明显进展，关键分子通路为治疗提供多种靶点，其中以血管内皮生长因子（VEGF），血管内皮生长因子受体（VEGFR），血小板衍生生长因子受体（PDGFR）为作用靶点的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和以程序性死亡受体1（PD-1）为作用靶点的免疫肿瘤药物是目前主要的用药选择。继2006年索拉非尼在我国获批上市，在近10年来，又有舒尼替尼、依维莫司、阿昔替尼和培唑帕尼等靶向治疗药物相继在我国上市，将我国晚期肾癌治疗带入靶向时代。
目前，晚期肾癌治疗药物研发已进入快速发展阶段，卡博替尼、仑伐替尼、纳武单抗、派姆单抗等药物也在临床研究中证实了临床获益。然而，在众多治疗药物中，晚期肾癌患者的一线、二线治疗药物如何选择？最新美国国立综合癌症网络（NCCN）指南、欧洲肿瘤内科会议（ESMO）、欧洲泌尿外科学会（EAU）和中国临床肿瘤学会（CSCO）指南中关于晚期肾细胞癌的一线治疗中，均以I类证据推荐培唑帕尼为代表的靶向药物做为标准治疗。
靶向治疗-低中危晚期肾癌的主要选择
既往研究显示，低中危肾癌患者均可从靶向治疗中获益，Checkmate 214研究进一步表明低危肾癌患者靶向药物的疗效显著优于免疫治疗。目前，所有靶向药物的临床研究证实，无论是低危还是中危均能获益。2018年ASCO会议发布了一项培唑帕尼与替西罗莫司对照用于中高危晚期肾癌一线治疗的Ⅱ期临床研究，结果发现，培唑帕尼较替西罗莫司显著改善中危人群无进展生存期（PFS），达到更好的客观缓解率（ORR）。
图1. 培唑帕尼较替西罗莫司显著改善中危人群PFS，以及更好的ORR
RCT与RWE研究均证实，培唑帕尼具有良好的疗效与安全性
COMPARZ研究头对头比较培唑帕尼与舒尼替尼一线治疗晚期肾细胞癌的疗效与安全性，共计入选1110例晚期/转移性透明RCC患者（未经系统治疗，可测量病灶RECIST 1.0，KPS评分≥70，器官功能正常），按1：1随机分为培唑帕尼组和舒尼替尼组。主要终点为PFS，次要终点为总生存期（OS），ORR，医学资源利用，安全性/耐受性，健康相关生命质量（HRQoL）。结果表明，培唑帕尼在改善患者PFS和延长OS方面不劣于舒尼替尼，且药物相关不良事件、安全性和患者生活质量等方面，培唑帕尼更具优势。另外，COMPARZ-Asian研究发现，在亚洲与非亚洲患者比较时，部分不良事件的发生风险存在差异，培唑帕尼在安全性方面具有优势。
图2. COMPARZ-Asian研究
2018年ASCO大会公布的PRINCIPAL研究肯定了培唑帕尼在晚期肾癌一线治疗中的地位，并再次验证其在真实世界RCC患者治疗中的确切疗效及安全性。总体疗效：中位无进展生存期（mPFS）达到10.3个月（95% CI：9.2~12.0），中位总生存期（mOS）达到29.9个月（95% CI：24.7~NR），ORR达到30.3%。另外，亚组分析，按照COMPARZ研究的纳入标准，将PRINCIPAL研究受试者分为符合COMPARZ入组标准（CTE）组和不符合（NCTE）组，结果两组中培唑帕尼疗效相似。
图3. PRINCIPAL研究设计
图4. PRINCIPAL 研究结果
晚期肾癌的个体化治疗仍需探讨
盛锡楠教授总结中指出，现在缺乏肾癌靶向治疗的生物标记物，晚期肾癌的个体化治疗中患者风险分层仍是重要参考，还有待开展更多的研究进一步探索。靶向药物是低中危患者的最佳选择，临床研究证实靶向治疗显著优于免疫治疗。培唑帕尼在临床使用中体现出显著的疗效，较高的客观缓解率以及良好的安全性，是目前肾癌一线治疗的重要选择。
解放军总医院 马鑫教授
术前TKI靶向治疗在RCC中的可行性探索
从指南看TKI术前治疗及临床价值
马鑫教授在演讲中谈到，关于TKI术前靶向治疗，迄今为止EUA、AUA、NCCN三大指南均未进行常规推荐，但指出其临床获益仍有较大的研究价值，如缩小肿瘤体积、减少肿瘤复杂性、降低瘤栓高度及分级和降低手术风险等。
多项回顾性研究数据显示，舒尼替尼、培唑帕尼等TKI术前治疗，肿瘤缩小的结果一致：原发肿瘤体积平均缩小24%；瀑布图显示75%~85%的患者肿瘤稳定或缩小，5%~45%的患者肿瘤减少超过30%。TKI靶向治疗可降低肿瘤复杂性，可能改变患者的手术方式，但还需进一步临床试验确定获益人群的患者特征。
有关TKI术前治疗在癌栓降期中的应用：均为回顾性研究，还没有前瞻性随机对照研究；术前新辅助靶向治疗对瘤栓的疗效数据较为有限，仍需验证；高分级患者治疗获益更多，所有患者平均癌栓降级率约22%，但3级以上癌栓的降级率达31%；亚洲人群疗效略优于欧美人群。
癌栓术前靶向治疗相关回顾性研究
一项亚洲人群最大样本量研究，纳入21例肾癌伴下腔静脉癌栓患者（III级以上9例），给予癌栓术前靶向治疗。结果，76%患者癌栓高度降低，19%患者癌栓降级；淋巴结临床分期和靶向治疗疗效相关。
我国已报道最大样本量研究，301医院单中心数据，纳入18例术前接受靶向药物治疗的癌栓患者。结果，11例（61.1%）患者瘤栓高度明显缩短，4例（11.1%）患者瘤栓成功降级（1例Ⅳ级-Ⅲ级，2例Ⅲ级-Ⅱ级，1例Ⅱ级-Ⅰ级），该4例患者均采用机器人手术治疗，其中Ⅲ级以上癌栓降级率达60%。依据“301分级标准”及相应手术策略的患者术中避免了开胸，体外循环，肝门血管阻断及机器人下左右翻肝，降低了手术难度。因此，术前靶向治疗对降低微创手术操作难度具有一定意义。
马鑫教授还介绍，解放军总医院已联合北京数十家医疗中心，开展术前培唑帕尼靶向治疗对肾癌伴下腔静脉癌栓患者疗效的多中心、前瞻性临床研究，旨在探讨术前靶向治疗在这类患者中的临床疗效及安全性，分析影响靶向药物疗效的相关因素。研究中给予受试者培唑帕尼连续治疗12~14周，运用Simon-2阶段方法估算所需样本量为32例。通过定期CT/MRI和实验室检查，评估用药前后肿瘤的降级率；随访服药期间患者的不良反应，健康状况，作为药物安全性评价依据。
图5. 术前TKI靶向治疗的临床价值
图6. 术前TKI靶向治疗的临床价值：缩瘤
马鑫教授还分享了磷酸化蛋白质组数据库研究，肿瘤微环境中免疫细胞浸润与TKI耐药研究等中国晚期肾癌基础研究方面的进展。
结语
此次CHINA CORE大会基于国内外最新研究数据和指南推荐，充分探讨了临床肾癌治疗的药物选择策略，以及在术前靶向药物使用中，目前的研究证据以及未来需要解决的临床问题。根据高质量随机对照研究及上市后真实世界研究结果，晚期肾癌治疗中，靶向药物已成为基础用药，其中，培唑帕尼凭借良好的疗效和安全性，已成为指南中一线治疗的优选靶向药物，随着肾癌个体化治疗和术前靶向治疗研究证据，特别是来自中国患者的证据不断丰富，以培唑帕尼为代表的靶向治疗药物还将不断为肾癌患者带来更多治疗获益。
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