晚期和转移性肾癌一线选择：VEGFR-TKI在真实世界中的治疗价值

作者:肿瘤瞭望   日期:2017/7/21 10:51:01  浏览量:97391

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编者按： 肾癌是我国第三大常见泌尿系统恶性肿瘤，随着诊疗技术的提高，国内肾细胞癌的诊断率越来越高，如何制定出适合患者的最佳治疗方案是当下迫切需要解决的问题。而在精准医学时代，临床治疗已逐渐跳出“一箩筐”的治疗方法，靶向治疗无疑最有希望实现肾细胞癌精准化治疗。在此，本刊特别邀请北京大学第一医院泌尿外科主任周利群教授对最具代表性靶向药物VEGFR-TKI的相关数据进行汇总，以期给临床决策带来帮助。

一、临床研究及指南推荐

 

目前，靶向治疗是晚期肾细胞癌（aRCC）和转移性肾细胞癌（mRCC）的主要治疗手段，其中VEGFR-TKI（培唑帕尼和舒尼替尼）被国际指南推荐用于aRCC和mRCC的一线治疗，在部分国家和地区得到了广泛应用。Ⅲ期随机、双盲注册研究（VEG105192）结果显示，培唑帕尼在aRCC和mRCC患者中有生存获益。大型III期头对头研究（COMPARZA）表明，培唑帕尼与舒尼替尼对比，获得相同疗效的前提下显著提高了患者的安全性以及生活质量（QOL）。

 

另外，PISCES研究进一步证实了培唑帕尼治疗的安全性以及更佳的生活质量。该项随机、双盲、交叉研究评估患者对一线培唑帕尼或舒尼替尼的倾向性，以及健康相关生活质量（HRQOL）和安全性因素对患者倾向性的选择影响。结果，倾向选择培唑帕尼（70%）的患者显著多于舒尼替尼选择（22%）。偏爱培唑帕尼的患者因为疲倦更少且生活质量更好，相反倾向舒尼替尼的患者因为更少的腹泻经历。那么在被推荐一线应用的真实世界实践中，培唑帕尼是否取得了与临床试验一致的有效性和安全性呢？

 

二、真实世界中的靶向治疗

 

从近两年发表的数篇真实世界数据分析看，一线培唑帕尼治疗的有效性和安全性与临床试验结果一致。

 

1. 来自SEER医疗数据库的真实世界分析

 

近日，Sumanta K. Pal等完成的一项基于美国监测、流行病学和最终结果（SEER）医疗数据库的研究对起始一线靶向治疗的aRCC患者的真实世界生存结局[总生存期（OS）]及其预后因素进行分析，结果发现近期靶向治疗时代（2010～2012年）较早期靶向治疗时代（2006～2009年）获得的OS显著延长，同时明确了接受一线靶向治疗患者中，肾切除术、接受培唑帕尼而不是舒尼替尼或索拉非尼是其将会获得良好预后的阳性因素。

 

该分析纳入SEER医疗数据库中1993年1月1日～2012年12月31日期间的

 

aRCC患者起始一线靶向治疗数据，其中早期靶向治疗时代为604例，近期靶向治疗时代为641例，平均年龄为68岁，两组队列中约60%为男性。

 

结果，相比于早期靶向治疗时代，近期靶向治疗时代的OS显著延长（23.4个月对比16.7个月，P<0.01）。培唑帕尼作为一线靶向治疗较索拉非尼（HR：0.56，95%CI：0.37～0.85）或舒尼替尼（HR：0.65，95%CI：0.44～0.95）与OS延长显著相关（图1）。既往肾切除术对比未进行肾切除的患者可显著延长生存（HR：0.55，95%CI：0.42～0.72）。

 

图1.基于不同一线靶向选择的OS Kaplan–Meier分析

 

2. 韩国真实世界分析

 

Moon Jin Kim等完成的一项来自韩国的多中心、真实世界、回顾性研究显示，一线培唑帕尼治疗在未选择转移性肾透明细胞癌患者中表现出了确切的临床有效性和耐受性，OS和无进展生存期（PFS）与III期临床试验中报道的相似。

 

研究共纳入93例接受培唑帕尼治疗（800 mg/day）的mRCC患者，包括72例（77%）男性和21例（23%）女性，中位数年龄为65岁（范围：19～84岁）；每位患者的转移病灶中位数值为2（范围：1～5），肺为最常见侵袭部位；根据纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）评分，大部分患者为低风险（n=46）或中度风险（n=36）；对患者的缓解率（RR）、PFS、OS和安全性进行分析。

 

结果，3例（3%）完全缓解（CP），52例（56%）部分缓解（PP），21例（23%）疾病稳定（SD），获得59%的客观缓解率（ORR）和82%的疾病控制率（DCR）。中位随访21个月时的中位OS和PFS分别为21.9个月（95%CI：12.9～30.9）和12.2个月（95%CI：7.1～17.4）（图2）。

 

在安全性方面，患者普遍耐受良好，主要的血液学不良反应为1/2级贫血（14%），最常见的非血液学毒副反应为1/2级口腔黏膜炎（22%），其次为发色改变和高血压。

 

图2.所有患者的OS和PFS Kaplan–Meier分析

 

3. 来自IMDC的真实世界分析

 

Jose Manuel Ruiz-Morales等完成的一项基于国际mRCC数据库联盟（IMDC）的真实世界分析表明：舒尼替尼与培唑帕尼一线治疗mRCC的有效性相似，且不影响随后的二线治疗结局。该项基于人群的回顾性分析是迄今为止最大型的在真实世界中验证COMPARZ临床试验结果的研究，覆盖全球29家癌症中心的患者数据，包括加拿大、美国、澳大利亚、丹麦、比利时、希腊、意大利北部、波兰、日本、新加坡、韩国和新西兰。

 

最终从IMDC筛选出7438例接受一线舒尼替尼（n＝6519）或培唑帕尼（n＝919）治疗的mRCC患者，总体中位随访40.0个月（95%CI：39.2～42.1），对这些患者数据进行分析，评估OS、PFS和RR，应用比例风险回归校正IMDC预后组，同时也评估二线PFS（PFS2）和二线OS（OS2）。

 

结果，舒尼替尼组与培唑帕尼组的OS无差异（22.3个月对比22.6个月，P＝0.65）。校正IMDC标准后，培唑帕尼对比舒尼替尼的死亡HR为1.03（95%CI：0.92～1.17，P＝0.58）。舒尼替尼组与培唑帕尼组的PFS无差异（8.4个月对比8.3个月，P＝0.17）（图3）。校正IMDC标准后，培唑帕尼对比舒尼替尼的PFS HR为1.08（95%CI：0.981～1.19，P＝0.12）。但是，在二线治疗结果分析中，培唑帕尼对比舒尼替尼有降低疾病复发的趋势（PFS2为5.0个月对比3.7个月，P＝0.07）（图3）。

 

图3.舒尼替尼与培唑帕尼治疗的OS与PFS均无差异

 

三、VEGFR-TKI的药物经济学分析

 

舒尼替尼和培唑帕尼在加拿大和其他一些地区被推荐作为mRCC患者的一线治疗。基于COMPARZ对两者疗效相似，而培唑帕尼HRQOL更优、非研究医疗资源利用率较低的研究结果。J. Amdahl等从加拿大医疗卫生系统角度对比培唑帕尼与舒尼替尼一线治疗mRCC的成本-效果，应用partitioned-survival模型合并COMPARZA和其他次要来源数据，分别应用培唑帕尼和舒尼替尼价格表、培唑帕尼和舒尼替尼价格相同假设进行分析。

 

结果，基于培唑帕尼与舒尼替尼价格表的分析显示，应用培唑帕尼的预期费用较舒尼替尼少CA

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版面编辑：洪山  责任编辑:吉晓蓉

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