编者按：在乳腺癌治疗领域，放疗作为重要辅助治疗手段，其效果受到多种因素的影响。在近日举行的2024年SABCS上，DBCG研究成果为我们揭示了淋巴结阳性乳腺癌患者中，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）和雌激素受体（ER）状态对放疗效果的影响。该研究通过深入分析大量患者的临床数据，为优化乳腺癌放疗方案提供了有力证据。肿瘤瞭望特邀华中科技大学附属协和医院赵艳霞教授和胡婷医生为我们详细解读DBCG研究的背景、方法、主要发现以及这些发现对临床实践的意义。

 

 

DBCG 82bc队列研究中，针对高风险乳腺癌患者进行的接受/不接受乳房切除术后放疗（RT）随机试验显示，在未经治疗的肿瘤组织中，肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）水平较高预示着总生存期（OS）的改善，尤其是在ER阴性的患者中。这种高TILs与OS改善之间的关联主要通过远处肿瘤控制而非局部控制实现。本研究旨在验证这些发现是否适用于现有治疗并且接受放疗的乳腺癌患者，并研究TILs在预测RT获益方面的作用。

 

 

纳入了来自DBCG-IMN2队列（N=980）的患者，包括2007-2014年间接受保乳手术或乳房切除术、腋窝清扫和局部区域RT的T1-T3期、淋巴结阳性（N+）乳腺癌患者。460例右侧乳腺癌患者（47%）接受了内乳淋巴结放疗（IMN-RT），520例左侧乳腺癌患者（53%）未接受IMN-RT（IMN-RT根据肿瘤位置分配）。所有患者均接受包括紫杉醇、曲妥珠单抗和来曲唑在内的全身辅助治疗。从980例患者中收集了未经治疗的肿瘤组织，制备石蜡包埋切片，并根据国际指南在全切片苏木精-伊红染色切片上评估了基质TILs水平。TILs按照30%的临界值分为“低”TILs组和“高”TILs组。主要研究终点包括局部区域复发（LRR）、远处转移（DM）和OS。使用Kaplan-Meier和Aalen-Johansen以及单变量Cox回归分析进行统计分析。

 

 

在980例患者中，798例患者（81%）为ER阳性肿瘤，182例患者（19%）为ER阴性肿瘤。成功评估了在911例患者肿瘤中的TILs水平，其中737例患者（81%）为低TILs，174例患者（19%）为高TILs。与ER阴性/高TILs（N=76）患者相比，ER阴性/低TILs患者（N=88）的OS显著较低，校正后的风险比（HR）为0.3（95%CI 0.2-0.6），10年OS绝对降低了30%（47%vs 77%）。在ER阳性患者中，OS无显著差异（HR 0.9[0.6-1.5]），且ER状态与TILs之间的交互作用检验显著（P=0.006）；DM的结果类似，ER阴性/低TILs患者的10年转移风险绝对增加了24%（42%vs 18%，HR 0.3[0.2-0.6]）。而在ER阳性患者中，DM无显著差异（HR 0.6[0.4-1.1]）。TILs对ER阴性患者（HR 1.3[0.3-5.5]）或ER阳性患者（HR 3.2[0.9-11.0]）的LRR无显著影响。此外，验证了DBCG 82bc研究中描述的RT、TILs和OS之间的关系。与未接受IMN-RT的患者相比，低TILs且接受IMN-RT的右侧乳腺癌患者的10年OS绝对改善了9%（79%vs 70%，HR 0.7[0.5-0.9]）。而高TILs患者的10年OS绝对改善了3%，但无统计学意义（79%vs 76%）。按ER状态分层后，结果无显著变化。

 

 

本研究验证了DBCG 82bc队列中的研究结果，表明在接受放疗的淋巴结阳性乳腺癌患者中，TILs与ER状态之间存在强烈的关联。结果进一步支持了在接受放疗的患者中，低TILs患者的OS较差是由于远处肿瘤控制不佳，而非局部失败。数据表明TILs在IMN-RT方面具有预测价值，IMN-RT的增加与低TILs患者的OS改善相关。研究结果强调了TILs作为乳腺癌患者定制个性化RT策略的生物标志物的潜力。

 

 

肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes，TILs）是一种存在于肿瘤微环境中的免疫细胞，主要包括细胞毒性T细胞、辅助T细胞、调节T细胞、B细胞等，它们可以直接或间接参与免疫反应，影响肿瘤的生长和治疗反应。放疗是乳腺癌术后的常用辅助治疗手段，旨在消除潜在残余肿瘤，降低局部复发。目前关于哪一种亚型的乳腺癌患者能从放疗中获得最大获益，尚不明确。既往研究显示，侵袭性较弱的亚型可能对放疗效果更好，如Luminal型肿瘤放疗后复发风险下降更为显著，但未在大型荟萃分析中得到证实。间质肿瘤浸润淋巴细胞对放疗疗效的预测作用尚不清楚。

 

瑞典Sahlgrenska大学医院大型随机SweBCG91RT研究长期随访结果显示：原发肿瘤中的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）或可预测保乳术后同侧乳腺癌复发风险，原发肿瘤高TIL预示患者同侧乳腺癌复发风险较高，TIL低的乳腺癌患者，接受放疗后，同侧乳腺癌复发风险下降更为显著。在该研究中：luminal A型肿瘤占58%，相对而言，luminal型肿瘤的TIL评分更低。间质肿瘤浸润淋巴细胞对放疗疗效的预测作用可能还需要更多的研究进一步佐证。