编者按：新型抗体偶联药物（ADC）正在广泛影响乳腺癌的治疗格局。其中，Dato-DXd是靶向TROP2的新型ADC，由人源化TROP2单克隆抗体与高活性、具有膜透性的拓扑异构酶I抑制剂载药，通过可裂解的四肽连接子偶联而成，具有抗肿瘤旁观者效应，且药物抗体比（DAR）经过优化后，具有更好的循环稳定性和更低脱靶率。这些药物优势使得Dato-DXd的在临床试验中表现出积极的疗效和安全性。TROPION-Breast01（TB-01）研究是Dato-DXd首战告捷的III期临床试验，基于该研究，日本药品与医疗器械管理局（PMDA）于2024年12月27日正式批准其HR+/HER2-晚期乳腺癌经治患者的相关适应症。《肿瘤瞭望》特邀天津医科大学肿瘤医院佟仲生教授回顾TB-01研究全球及中国数据，并总结已经或即将发生的临床变革。

 

 

激素受体阳性（HR+）乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，约占总体患者的七成。对于HR+/HER2-晚期乳腺癌，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗（CDK4/6i+ET）失败后尚无治疗标准，传统化疗存在生存获益有限、毒副作用大等问题，而各类靶向治疗、免疫治疗、新型雌激素受体下调剂（SERD）则受到生物标志物（如PIK3CA/TKT1/PTEN变异，BRCA突变，PD-L1表达，ESR1突变等）的限制。因此，亟需研发更多新型治疗药物以满足患者的治疗需求。

 

近年来，针对不同靶点的新一代抗体偶联药物（ADC）在乳腺癌等实体瘤领域取得较大突破。其中，TROP2是广泛中高表达于乳腺癌细胞而极少表达于正常组织细胞的跨膜蛋白，已成为ADC研发的热门靶点。Dato-DXd是新型TROP2 ADC的代表性药物之一，由人源化抗TROP2的IgG1单克隆抗体与高活性、膜透性的拓扑异构酶I抑制剂载荷DXd，通过可裂解四肽连接子偶联而成，具有抗肿瘤旁观者效应；而且由于药物抗体比经过优化，Dato-DXd循环稳定性更好、脱靶率更低，提高了药物安全性。基于全球多中心III期TB-01研究的积极结果，Dato-DXd于2024年12月27日被日本药品与医疗器械管理局（PMDA）批准用于治疗激素受体（HR）阳性、HER2阴性（IHC 0，IHC 1+或IHC 2+/ISH-）的不可切除或复发性乳腺癌成人患者，这些患者既往接受过化疗^[1]。

 

除此以外，Dato-DXd全球其他地区的上市申请正在加速推进中。2024年3月16日，中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）正式受理Dato-DXd新药上市申请^[2]；2024年4月2日，药企宣布美国药品监督管理局（FDA）已经受理Dato-DXd的生物制品许可申请（BLA），且预计在2025年第一季度公布结果^[3]。这些受理申请的适应症均与日本已获批的适应症相似。

 

△中国CDE受理Dato-DXd新药上市申请

 

 

此次日本批准Dato-DXd的首个乳腺癌相关适应症，主要基于全球多中心III期TB-01研究。该研究入组732例接受过1-2线化疗的HR+/HER2+晚期乳腺癌（其中超过80%的患者接受过CDK4/6i治疗），随机接受Dato-DXd（365例）或研究者选择的化疗（367例）。今年发表于JCO的数据^[4]显示，该研究已经达到其中一个主要终点：Dato-DXd可相较于化疗显著延长患者的无进展生存期（BICR评估：6.9 vs 4.9个月，HR 0.63，95%CI：0.52–0.76，P<0.0001），疾病进展或死亡风险降低37%；而且无论是否使用过CDK4/6i、既往CDK4/6i（≤12个月或＞12个月）或内分泌治疗时间（≤6个月或＞6个月）长或短、是否存在脑转移等亚组患者，均显示了一致的PFS获益。

 

△TB-01研究全球患者BICR评估的PFS K-M曲线和亚组森林图

 

在次要终点方面，Dato-DXd也展现了较为出色的近期疗效和安全性，其客观缓解率（ORR）相较于化疗组提高了13.5%（36.4%vs 22.9%）。总体上，Dato-DXd组的任意级别治疗相关不良事件（TRAEs）发生率与化疗组相当，但Dato-DXd组的≥3级TRAEs发生率不到化疗组的一半（20.8%vs 44.7%），而且Dato-DXd组中大多数的≥3级TRAEs均为个案，发生率为1%左右。中性粒细胞减少症是几乎所有化疗乃至许多新型ADC中最为常见的不良事件之一，在TB-01研究中，化疗组≥3级中性粒细胞减少症发生率高达30.8%，而Dato-DXd组仅为1.1%，降低了将近30倍。Dato-DXd组相对常见的≥3级TRAEs是口腔黏膜炎，但发生率并不太高（6.4%），而且仅导致1例患者停药。Dato-DXd组整体的药物减量（20.8%vs 30.2%）和治疗中断（11.9%vs 24.5%）的患者比例也大幅低于化疗组。

 

△TB-01研究全球患者的不良事件汇总

 

 

在中国有很多中心参与了TB-01研究，共有83例（Dato-DXd组44例，化疗组39例）的中国患者参与了本研究。其中天津医科大学肿瘤医院也有幸参加了TB-01研究，也提供了相当数量的病例，也看到了很好的疗效。

 

近日，2024年ESMO Asia大会上披露了TB-01中国队列的数据^[5]。主要终点结果显示，BICR评估Dato-DXd组的中位PFS长达8.1个月，是化疗组的近2倍，疾病进展或死亡风险则显著降低46%（8.1 vs 4.2个月，HR 0.54，95%CI：0.30–0.96，名义P=0.0329）。

 

在中国队列中，Dato-DXd组相较于化疗组的ORR提高了20.7%（38.6%vs 17.9%）；至首次后续治疗时间（TFST）也延缓了4.1个月（8.6 vs 4.5个月，HR 0.45，95%CI：0.26–0.76）。在安全性方面，中国患者与全球患者表现一致，Dato-DXd组的≥3级TRAEs发生率不到化疗组的一半（27.3%vs 55.6%），其中≥3级的中性粒细胞计数减少症发生率相较化疗组降低10倍以上（2.3%vs 30.6%），≥3级的口腔炎发生率与化疗组相当（6.8%vs 2.8%），没有中国患者因Dato-DXd导致停药。中国队列中，Dato-DXd组整体的药物减量（13.6%vs 22.2%）和治疗中断（29.5%vs 30.6%）的患者比例也低于化疗组。

 

△TB-01研究中国队列患者的PFS K-M曲线

 

△TB-01研究中国队列患者的ORR

 

这些数据显示Dato-DXd用于经治HR+/HER2-晚期乳腺癌的中国患者，其疗效获益和安全性与全球患者一致。在近日更新的2024版《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南》^[6]中，Dato-DXd被纳入HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的可选方案。此外，临床实践中，TROP2 ADC治疗前无需常规检测TROP2表达水平，有助于简化治疗、节省检测费用。

 

△《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2024）》：HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗方案

 

 

Dato-DXd设计了理想的ADC结构，即人源化抗Trop-2 IgG1单克隆抗体通过可裂解的四肽连接子，偶联了拓扑异构酶Ⅰ抑制剂。患者能从Dato-DXd中获益的可能原因，一是乳腺癌患者既往接受的治疗很少应用拓扑异构酶抑制剂，所以发生耐药的情况较少；二是该药的药物抗体比仅为4：1，使Dato-DXd在发挥强效抗肿瘤作用的同时兼顾了安全性，最终在TB-01研究中观察到了Dato-DXd治疗安全性整体上优于传统化疗。

 

Dato-DXd的出色疗效和安全性，使其在实体瘤的单药或联合治疗中展现了更多的应用潜力。已报道TROPION-PanTumor01（TP-01）研究，显示其在乳腺癌、肺癌、尿路上皮癌等多种实体瘤的积极抗肿瘤活性^[7]。TP-02研究将在中国人群的晚期实体瘤中探讨Dato-DXd单药治疗；而全球TP-03研究则将进一步探讨Dato-DXd单药或联合治疗晚期实体瘤的可行性。

 

在乳腺癌领域，Dato-DXd的研究布局将拓展至三阴性乳腺癌（TNBC）的早期和晚期治疗。如既往报道的BEGONIA研究显示Dato-DXd联合度伐利尤单抗（PD-L1单抗）一线治疗晚期TNBC，ORR高达79%^[8]。TB-02研究将探讨Dato-DXd对比化疗用于不适合免疫治疗的晚期TNBC患者一线治疗，TB-05研究则将探讨Dato-DXd±度伐利尤单抗对比化疗用于PD-L1阳性晚期TNBC患者一线治疗，这些研究有望为晚期TNBC带来新的一线治疗选择。在早期治疗方面，ISPY 2.2平台试验显示Dato-DXd联合度伐利尤单抗新辅助治疗TNBC已“顺利毕业”，pCR率超过了预设的阈值^[9]，为后期开展III期研究奠定基础。TB-03研究将探讨Dato-DXd±度伐利尤单抗用于II-III期TNBC新辅助治疗后non-pCR患者的强化辅助治疗，TB-04则将Dato-DXd±度伐利尤单抗用于TNBC以及HR低表达/HER2阴性乳腺癌患者的新辅助治疗。

 

△Dato-DXd临床研究概览

 

 

总之，TB-01研究的结果表明，无论是全球人群还是中国人群，Dato-DXd用于经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，能够显著改善PFS，有效延缓疾病进展，且治疗安全性整体上优于传统化疗。珠玉在前，怀璧其后。相信随着Dato-DXd首个乳腺癌适应症在日本获批，其在中国、美国乃至全球其他国家和地区的获批也将接踵而至，造福全球更多乳腺癌患者。有关Dato-DXd更多的治疗应用也正在开展研究中，期待未来能够产生更多改变临床实践的研究成果。

 

参考文献

 

[1]https://www.daiichisankyo.com/files/news/pressrelease/pdf/202412/20241227_E.pdf

 

[2]https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/2f78f372d351c6851af7431c7710a731

 

[3]Datopotamab deruxtecan biologics license application accepted in the US for patients with previously treated metastatic HR-positive，HER2-negative breast cancer.News release.AstraZeneca.April 2，2024.Accessed April 2，2024.https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2024/fda-accepts-dato-dxd-bla-for-breast-cancer.html

 

[4]Bardia A，Jhaveri K，Im SA，et al.Datopotamab Deruxtecan Versus Chemotherapy in Previously Treated Inoperable/Metastatic Hormone Receptor-Positive Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Breast Cancer:Primary Results From TROPION-Breast01.J Clin Oncol.Published online September 12，2024.doi:10.1200/JCO.24.00920

 

[5]Shusen Wang，et al.Datopotamab deruxtecan(Dato-DXd)vs chemotherapy(CT)in patients(pts)with pre-treated inoperable/metastatic hormone receptor-positive，HER2-negative(HR+/HER2–)breast cancer(BC):Results from TROPION-Breast01 China cohort.ESMO Asia 2024;Abstract 38MO.

 

[6]国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会.中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2024版）[J].中华肿瘤杂志，2024，46(12):1079-1106.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20241009-00435.

 

[7]Bardia A，Krop IE，Kogawa T，et al.Datopotamab Deruxtecan in Advanced or Metastatic HR+/HER2-and Triple-Negative Breast Cancer:Results From the Phase I TROPION-PanTumor01 Study.J Clin Oncol.2024;42(19):2281-2294.doi:10.1200/JCO.23.01909

 

[8]Peter Schmid，et al.Datopotamab Deruxtecan(Dato-DXd)+Durvalumab(D)as First-Line(1L)Treatment for Unresectable LocallyAdvanced/Metastatic Triple-Negative Breast Cancer(a/mTNBC):Updated Results From BEGONlA，a Phase 1b/2 Study.ESMO 2023;Abstract 379MO.

 

[9]rebecca Arielle Shatsky，et al.Rates of pathologic complete response(pCR)after datopotamab deruxtecan(Dato)plus durvalumab(Durva)in the neoadjuvant setting:Results from the I-SPY2.2 trial.J Clin Oncol 42，2024(suppl 17;abstr LBA501)