编者按：乳腺癌脑转移治疗棘手，预后较差，制定治疗方案既要考虑快速控制颅内病灶、缓解中枢神经系统（CNS）症状，也要顾及全身的疾病控制。以往指南通常将手术、放疗等局部治疗作为脑转移的“头等”推荐，但近年来层出不穷的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和新型抗体偶联药物（ADC）也显示疗效非常“上头”。本文中，《肿瘤瞭望》特邀广东省中医院许锐教授结合既往报道以及2024年SABCS大会的最新研究，介绍T-DXd在HER2表达乳腺癌脑转移治疗中的应用价值和探索方向。

 

乳腺癌“命运交响曲”DESTINY-Breast（DB）系列研究已创造许多突破，尤其是DB-03研究奠定了T-DXd作为晚期HER2+乳腺癌二线治疗的新标准，DB-04研究则首次将抗HER2治疗药物拓展至HER2低表达（IHC 1+，IHC 2+/ISH-）人群。这两项研究均入组了基线脑转移的患者，加之既往报道的2期TUXEDO-1、DEBBRAH、DAISY研究，今年ESMO大会上非常吸睛的DB-12研究，均显示T-DXd有不俗的颅外和颅内控制疗效^[1-5]。

 

目前，国内外指南仍推荐手术、放疗等局部治疗作为乳腺癌脑转移的主要治疗手段，尤其是症状明显、需要快速控制颅内病变的患者。但局部治疗存在不同的副损伤风险，如手术感染、出血、放射性脑坏死等，可影响患者的生活质量和神经功能。那么，系统治疗对脑转移患者的生活质量和神经功能有怎样的影响？目前尚无此类研究报道，本次SABCS大会报道了DB-12研究的患者报告结局（PRO）和神经功能评估结果。

 

 

DB-12研究可谓目前乳腺癌脑转移治疗研究的“集大成者”，这项3b/4期研究样本量大（N=504），包含了基线脑转移（包括活动性、稳定性脑转移患者）和基线非脑转移，验证了T-DXd对活动性和稳定性脑转移的疗效和安全性。今年ESMO大会首次报道的研究结果显示：在包括基线脑转移（稳定性157例、活动性106例）患者中，T-DXd治疗的中位无进展生存期（PFS）达到17.3个月，中枢神经系统客观缓解率（CNS-ORR）达71.7%，而且稳定性（71.7%）、活动性（79.2%）脑转移患者均显示一致的颅内控制，尤其初治患者的CNS-ORR达到了82.6%；非基线脑转移患者的全身疗效则与既往报道一致，ORR为62.7%^[6]。

 

2024年SABCS大会报道了T-DXd治疗对患者健康相关生活质量（HRQOL）和神经功能的影响^[7]。在脑转移队列（N=263）中，根据EORTC QLQ-C30（欧洲癌症研究与治疗组织生活质量核心问卷）评估生活质量的变化，中位治疗持续时间达11.5个月，至数据截止时，仍有118例患者在继续接受T-DXd治疗。大部分脑转移患者的认知功能、情感功能、身体机能、社会功能方面在T-DXd的治疗下能够得到长期维持（预估12个月无恶化率＞50%）。

 

△脑转移队列的EORTC QLQ-C30评分

 

使用NANO量表评估神经功能（见下图），共有220/254（86.6%）例患者在首次评分时神经功能状态稳定，其中140例（55.1%）患者在T-DXd治疗期间仍维持神经功能稳定。并且有相当比例（18/25，72%）的基线神经系统功能障碍的患者经T-DXd治疗神经功能可恢复稳定。

 

此外，患者的脑肿瘤特异性MDASI症状日记（包括难以集中注意力、说话和理解、易怒、癫痫发作、视力）均未观察到具有临床意义的变化。

 

△脑转移队列的NANO评分

 

在非脑转移队列（N=241）中，中位T-DXd治疗时间为12.0个月，至数据截止时，有95例患者仍在继续接受治疗。有4例患者出现新发症状性CNS转移，发病率为1.7%。通过EORTC QLQ-C30评估患者的认知、情绪、躯体功能、社会功能和疼痛等，预估12个月无恶化率＞50%。

 

△非脑转移队列的EORTC QLQ-C30评分

 

NANO评估显示，共有217/236（91.9%）例患者基线时神经功能稳定：其中，172例（72.9%）患者在T-DXd治疗期间神经功能稳定，45例（19.1%）发生神经功能恶化。有相当比例（6/16，37.5%）基线评估为神经功能障碍的患者，在T-DXd治疗期间神经功能可恢复稳定。

 

△非脑转移队列的NANO评分

 

DB-12研究结果显示，T-DXd有非常不错的颅内和颅外的疾病控制作用及生存获益，对维持或保护神经功能症状有重要意义。这在DB-12研究的PRO数据中得到证实，大多数患者的健康相关生活质量（HRQOL）和神经功能得以维持。

 

小分子TKI也是HER2+乳腺癌脑转移患者的重要治疗选择。前已报道图卡替尼HER2CLIMB、吡咯替尼PERMEATE、奈拉替尼TBCRC022等多项研究，但这些研究入组患者差异较大，所获CNS-ORR在33%～75%之间，中位PFS则为3.1～13.6个月不等^[8-12]。目前这些研究对活动性脑转移患者的入组，以及对神经功能影响的数据报道十分有限。DB-12研究以其非常全面的数据，包括入组人群之多样性、样本量之大、出色的全身和颅内疾病控制、PFS获益，以及对生活质量、神经功能的维持和改善作用，为HER2表达脑转移乳腺癌患者的T-DXd治疗提供了高质量的循证医学证据。

 

 

软脑膜转移可谓治疗难度系数“Buff叠满”的转移情况，既往被称为四大内脏危象之一，具有高度致命性，不加干预的患者中位OS仅为1～2个月，且颅高压、脑膜刺激征等症状显著，严重影响患者生活质量。2023年SABCS大会曾报道DEBBRAH研究的队列5数据，7例HER2表达（3例HER2+，4例HER2低表达）的软脑膜转移接受T-DXd治疗，中位OS为13.3个月，中位PFS为8.9个月，且7例患者均没有发生颅内进展^[13]。T-DXd在治疗这类极其致命性的软脑膜转移患者中展现了令人惊艳的生存获益。

 

2024年SABCS大会则报道了一项更大样本的回顾性研究^[14]，纳入了18例软脑膜转移的实体瘤患者，包括6例HER2+乳腺癌、8例HER2低表达或阴性乳腺癌、2例HER2+胃食管癌、2例HER2突变型非小细胞肺癌（NSCLC）。研究结果显示，分别有4/6例（67%）例HER2+乳腺癌、2/8例（25%）HER2低表达/阴性乳腺癌达到部分缓解（PR）。开始使用T-DXd后（即未计算既往治疗的OS）的中位OS为5.8个月。与HER2低表达/阴性乳腺癌和HER2变异型非乳腺癌患者相比，HER2+乳腺癌患者的OS更长（13.9 vs 5.2 vs 4.6个月）。Landmark分析显示，在2.5个月内对T-DXd治疗出现影像学软脑膜应答的患者OS更长（14.2 vs 2.6个月，HR 0.18，95%CI：0.05-0.63，P<0.05），且在开始使用T-DXd后3.5个月和4.5个月的Landmark分析中也显示出类似的趋势。

 

△该研究T-DXd治疗软脑膜转移患者的游泳图

 

△该研究T-DXd治疗软脑膜转移患者的OS

 

从上述研究可见，T-DXd无论是在稳定性、活动性脑转移，抑或致命性极高的软脑膜转移HER2表达乳腺癌患者中，均展现出极高的颅内疾病控制疗效。这些数据将进一步改变当前的临床实践，例如即将更新的2025版CBCS指南推荐：对于HER2+晚期乳腺癌二线治疗，无论是否有脑转移均应优选T-DXd；而在线更新的ESMO-MBC指南则推荐：对于二线治疗或新辅助/辅助治疗进展的患者，无/未知/稳定性脑转移的情况下均可优选T-DXd^[16]。

 

△ESMO-MBC指南HER2+MBC二线治疗推荐

 

T-DXd脑转移治疗也带来更多可以探索的未知，例如局部治疗的介入时机，联合治疗是否可行？既往出于对放射性脑坏死的顾虑而不推荐TKI或ADC联合SRS，但已有小样本（N=34）研究提示，接受T-DXd和SRS治疗的HER2+或HER2低表达脑转移患者，显示了积极的疾病控制疗效，1年颅内控制率达97%，而且没有显著增加放射性脑坏死的发生率^[15]。除了联合放疗以外，ADC联合TKI、全身给药联合鞘内给药，以及序贯或同步治疗等问题仍需进一步探索，以期为乳腺癌脑转移患者提供更加高效、安全的个体化治疗方案，获得生存和生活质量的“双赢”。

 

 

参考文献

 

[1]A Pooled Analysis of Trastuzumab Deruxtecan(T-DXd)in Patients(pts)With HER2-Positive(HER2+)Metastatic Breast Cancer(mBC)With Brain Metastases(BMs)from DESTINY-Breast(DB)-01，-02，and-03

 

[2]Tsurutani J，Jacot W，Yamashita T，et al.Subgroup analysis of patients(pts）with HER2-low metastatic breast cancer(mBC）with brain metastases(BMs）at baseline from DESTINY-Breast04，a randomized phase III study of trastuzumab deruxtecan(T-DXd）vs treatment of physician’s choice(TPC）.2023 ESMO 388P.

 

[3]Bartsch R，Berghoff AS，Furtner J，et al.Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive breast cancer with brain metastases:a single-arm，phase 2 trial.Nat Med.2022;28(9):1840-1847.doi:10.1038/s41591-022-01935-8

 

[4]Pérez-García JM，Vaz Batista M，Cortez P，et al.Trastuzumab deruxtecan in patients with central nervous system involvement from HER2-positive breast cancer:The DEBBRAH trial.Neuro Oncol.2023;25(1):157-166.doi:10.1093/neuonc/noac144

 

[5]Mosele F，Deluche E，Lusque A，et al.Trastuzumab deruxtecan in metastatic breast cancer with variable HER2 expression:the phase 2 DAISY trial.Nat Med.2023;29(8):2110-2120.doi:10.1038/s41591-023-02478-2

 

[6]Nancy U Lin，et al.Trastuzumab deruxtecan in patients with HER2+advanced/metastatic breast cancer with or without brain metastases:DESTINY-Breast12 primary results.ESMO 2024;LBA18

 

[7]Nadia Harbeck，et al.Effects of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)on health-related quality of life(HRQOL)&neurological function in patients(pts)w/HER2+advanced/metastatic breast cancer(mBC)with or without brain metastases(BM):DESTINY-Breast12(DB-12)results.PS14-10

 

[8]Bachelot T，Romieu G，Campone M，et al.Lapatinib plus Capecitabine in Patients with Previously Untreated Brain Metastases from HER2-Positive Metastatic Breast Cancer(LANDSCAPE):A Single-Group Phase 2 Study.[J].Lancet Oncology，2013，14(1).

 

[9].Freedman R A，Gelman R S，Anders C K，et al.TBCRC 022:A Phase II Trial of Neratinib and Capecitabine for Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Breast Cancer and Brain Metastases[J].Journal of Clinical Oncology，2019.

 

[10].Saura C，Oliveira M，Feng Y H，et al.Neratinib Plus Capecitabine Versus Lapatinib Plus Capecitabine in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer Previously Treated With≥2 HER2-Directed Regimens:Phase III NALA Trial[J].Journal of Clinical Oncology，2020，38(27):JCO.20.00147.

 

[11].Murthy R K，Loi S，Okines A，et al.Tucatinib，Trastuzumab，and Capecitabine for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer[J].New England Journal of Medicine，2019，382(7).

 

[12]Yan M，Ouyang Q，Sun T，et al.Pyrotinib plus capecitabine for pa-tients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases(PERMEATE):a multicentre，single-arm，two-cohort，phase 2 trial.Lancet Oncol.2022;23(3):353–361.

 

[13]Batista MZ.，et al.Trastuzumab Deruxtecan in patients with HER2[+]or HER2-Low Advanced Breast Cancer and Pathologically Confirmed Leptomeningeal Carcinomatosis:Results from Cohort 5 of the DEBBRAH Study.SABCS 2023;PS11-05

 

[14]Ma Q.，et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)in leptomeningeal metastases from HER2-altered cancers.SABCS 2024;P5-03-25

 

[15]Khatri VM，Mestres-Villanueva MA，Yarlagadda S，et al.Multi-institutional report of trastuzumab deruxtecan and stereotactic radiosurgery for HER2 positive and HER2-low breast cancer brain metastases.NPJ Breast Cancer.2024;10(1):100.Published 2024 Nov 21.doi:10.1038/s41523-024-00711-w

 

[16]https://www.esmo.org/living-guidelines/esmo-metastatic-breast-cancer-living-guideline

 

 

2024年，T-DXd领衔的ADC药物领域迎来了激动人心的飞跃。“凡是过往，皆为序章”，ADC领域会创新不止，逐光勇进，成为历史上最耀眼的明珠

 

2025年1月11日，“第二届肿瘤-抗体偶联药物2025年度论坛”将为ADC发展再启新篇，在乳腺癌，肺癌，胃癌等多癌种领域开花结果。

 

 

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