新型抗体偶联药物（ADC）T-DXd的乳腺癌“命运交响曲”（DESTINY-Breast）系列研究已取得许多具有里程碑意义的突破进展，如DB-03研究树立HER2+晚期乳腺癌二线治疗新标准，DB-04和DB-06研究拓展了HER2低表达和超低表达的ADC治疗。在近日举行的2024年圣安东尼奥国际乳腺癌研讨会（SABCS 2024）上，DB-03研究首次公布了生物标志物探索分析，T-DXd又有来自不同地区的真实世界研究披露。这些研究对HER2表达乳腺癌的治疗优化有怎样的启示呢？《肿瘤瞭望》特邀浙江省肿瘤医院王晓稼教授总结如下。
编者按：新型抗体偶联药物（ADC）T-DXd的乳腺癌“命运交响曲”（DESTINY-Breast）系列研究已取得许多具有里程碑意义的突破进展，如DB-03研究树立HER2+晚期乳腺癌二线治疗新标准，DB-04和DB-06研究拓展了HER2低表达和超低表达的ADC治疗。在近日举行的2024年圣安东尼奥国际乳腺癌研讨会（SABCS 2024）上，DB-03研究首次公布了生物标志物探索分析，T-DXd又有来自不同地区的真实世界研究披露。这些研究对HER2表达乳腺癌的治疗优化有怎样的启示呢？《肿瘤瞭望》特邀浙江省肿瘤医院王晓稼教授总结如下。
精准施治有的放矢
DB-03研究生物标志物分析
2022年SABCS大会上更新的III期DESTINY-Breast03（DB-03）显示，T-DXd用于HER2+晚期乳腺癌二线治疗的PFS是T-DM1的4倍（28.8 vs 6.8个月，HR，0.33）[1]，今年ASCO大会公布的更长随访数据则显示T-DXd治疗的OS长达52.6个月，死亡风险降低27%（HR 0.73）[2]。目前，T-DXd已经成为国内外权威指南推荐的二线治疗优选方案。
时隔2年，再次回到圣安东尼奥现场，DB-03研究首次公布了生物标志物的探索性分析[3]，可为HER2+ABC患者的精准治疗带来一些启示。这次基因组分析使用涵盖＞700个基因点的面板，检测样本则来自两组患者基线和疾病进展时的循环肿瘤DNA（ctDNA）。首先，研究检测到的突变与HER2+ABC常见突变大致相同，包括：TP53（73%）、HER2（ERBB2；61%）、CDK12（52%）和PIK3CA（48%）的单核苷酸变异、扩增和插入/缺失。以下是不同基因组状态的疗效分析。
HER2基因扩增
两组患者的HER2基因拷贝（CN）高、低或未检测到（ND）的比例如下表所示。总体上，无论是HER2 CN高、低或ND，T-DXd均相较于T-DM1有更高的ORR和更长的PFS。在接受T-DXd治疗的患者中，HER2 CN高或低的患者ORR（87.1%vs 81.4%）和PFS（23.9 vs 21.1个月）相似，而ND患者的中位PFS长达37.3个月。当然，ctDNA检测HER2扩增水平不代表肿瘤的HER2蛋白表达水平，而是反映肿瘤MRD（最小残余疾病负荷）的指标。从这些数据可见，不同HER2扩增水平的患者均可从T-DXd治疗中获得一致的、较好的治疗效果，且均优于T-DM1。
△不同HER2扩增水平T-DXd和T-DM1治疗的ORR和PFS
△不同HER2扩增水平T-DXd和T-DM1治疗的PFS K-M曲线
PI3K通路变异
两组均有超过40%的患者检测到PI3K通路变异。无论是否检测到PI3K通路变异，T-DXd治疗的ORR和PFS均优于T-DM1。此外，在接受T-DXd治疗的患者中，PI3K通路变异和ND患者的ORR和PFS差异不大，表明PI3K通路变异对T-DXd的疗效几乎没有影响。TP3突变状态也表现如此。
△不同PI3K和TP53突变状态T-DXd和T-DM1治疗的ORR和PFS
HRD和BRCA1/2状态
两组均有超过11%的患者检测到同源重组修复缺陷（HRD）。无论是否检测到HRD，T-DXd治疗的ORR和PFS均数倍于T-DM1。在接受T-DXd治疗的患者中，HRD+和HRD-患者的ORR差异不大，但HRD+患者的PFS仅为HRD-患者的三分之一（12.4 vs 37.3个月）；T-DM1治疗患者也有相同趋势（2.8 vs 7.1个月），表明同时存在HER2+和HRD+的患者预后较差，单独接受ADC治疗的效果不佳。BRCA1/2突变状态也有类似表现。
△不同HRD状态和BRCA1/2突变T-DXd和T-DM1治疗的ORR和PFS
△不同基因组状态T-DXd相较于T-DM1治疗的PFS森林图
从上述生物标志物分析可见，T-DXd在不同基因组变异人群中的疗效均优于T-DM1，HER2基因扩增水平、PI3K突变与否对T-DXd疗效影响不大；而HRD+患者接受T-DXd或T-DM1的疗效均较差，这类人群或可接受PARP抑制剂（PARPi）或联合ADC。已有研究在三阴性乳腺癌（TNBC）中探讨了Trop-2 ADC同步或序贯使用PARPi的模式，结果显示序贯应用的部分缓解（PR）率（42.1%vs 28.6%）和PFS（7.6 vs 2.3个月）均好于同步应用[4]。HER2 ADC序贯或同步应用PARPi在HER2表达乳腺癌中的应用有待进一步探讨。
先后有序最大续航
T-DXd后续治疗的真实世界分析
除了DB-03研究取得突破之外，DB-04、DB-06研究相继力证T-DXd治疗HER2低表达（IHC 1+和IHC 2+且ISH-）或超低表达（0＜IHC＜1+）晚期乳腺癌患者的生存获益，并已经改变临床实践。那么，T-DXd及其他治疗药物在HER2表达晚期乳腺癌的“接力跑”中，应当如何排序接棒？从这次SABCS大会报道的真实世界研究有所启示。
这项来自美国的真实世界数据[5]，分析了633例患者在T-DXd治疗后的后续治疗情况，这些患者的T-DXd中位治疗线数为4。下图显示了不同亚型乳腺癌后续治疗药物的患者比例及真实世界PFS（rwPFS）。总体上，即使这些患者接受了中位4线的T-DXd治疗而发生耐药，后续治疗仍有2-7个月的PFS获益。然而，如果“好药先用”，把T-DXd的用药线序前移是否有更好的治疗预后？今年ASCO大会更新的DB-03数据显示，T-DXd用于HER2+ABC二线治疗时，中位第二次无进展生存期（PFS2）达到了45.2个月，是T-DM1组的近2倍（45.2 vs 23.1个月，HR 0.53）[2]。去年ESMO报道DB-04研究数据则显示，T-DXd用于HR+/HER2低表达的经治晚期乳腺癌患者，PFS2相较于化疗延长5个月（15.5 vs 10.5个月，HR 0.51）[6]。这些数据显示提前使用T-DXd有助于进一步延缓疾病进展，而且不影响后续治疗获益，从而能够使患者的“生命续航”最大化。
△T-DXd耐药后的治疗药物分布
△T-DXd耐药后治疗的真实世界PFS
“肺”比寻常管理有道
ILD/p真实世界分析和多学科管理
间质性肺病和非感染性肺炎（ILD/p）是新型ADC受关注的不良事件之一。临床试验的汇总分析显示任意疾病的发生率为15.4%，但大多数为1-2级事件，而日本入组患者是高危因素[7]，例如DB-04研究中日本患者任意级别的ILD/p发生率为26.8%[8]。随着临床管理经验的丰富，T-DXd在真实世界中的ILD/p发生率可能趋于更低。本次SABCS大会报道了一项来自日本的真实世界研究[9]，纳入了1731例患者，观察期达18个月。结果显示T-DXd的任何级别、≥3级ILD/p发生率分别为16.1%和4.0%；超过80%的ILD/p事件在24周内得到解决。多变量分析显示，ILD/p的病史和/或并发症（HR 2.237）、基线肾功能损害（轻度损害HR 1.719；中重度损害，HR 1.850）、较高体重指数（BMI≥21.3 kg/m²，HR 1.649）、男性（HR 3.634）与不同程度的ILD/p风险增加相关。
这项针对ILD/p相对高发的日本患者的真实世界研究显示，ILD/p的发生率低于临床试验，且大部分患者可在24周内缓解。今年ESMO BC大会上，Hope Hugo教授的一项研究还探讨了1级事件患者恢复T-DXd治疗，显示部分患者仍可安全获益[10]。针对ADC治疗过程中ILD/p此类受关注的不良事件管理，我们建议在多学科专家的参与下进行主动监测和管理。今年，我们联合多学科专家撰写发布了《实体瘤HER2 ADC相关ILD/p多学科管理中国专家共识》[11]，英文版已经发表在《Cancer》杂志上，向全球同道分享了ILD/p管理的中国经验。在治疗经验愈加成熟以及多学科管理下，ILD/p是可以管理和控制的。
△《HER2 ADC相关ILD/p多学科管理最佳临床实践的中国专家共识》：ILD/p管理流程
王晓稼教授
博士、主任医师（二级）
博士生及博士后导师
浙江省肿瘤医院乳腺内科
浙江省免疫学会副理事长
浙江省肿瘤智能诊断和分子技术研究中心副主任
浙江省肿瘤诊治质控中心副主任兼乳腺癌质控专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委、医学伦理委员会常委
中华医学会心血管病分会肿瘤心脏病学组委员
浙江省医学会肿瘤内科分会主任委员
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员、肿瘤内科专委会前任主委、肿瘤心脏病学专委会名誉主任委员
浙江省转化医学学会副会长兼精准医学分会会长
参考文献
[1]Hurvitz SA，Hegg R，Chung WP，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer:updated results from DESTINY-Breast03，a randomised，open-label，phase 3 trial[published correction appears in Lancet.2023 Feb 18;401(10376):556.doi:10.1016/S0140-6736(22)00045-9].Lancet.2023;401(10371):105-117.doi:10.1016/S0140-6736(22)02420-5
[2]Cortés J，Hurvitz SA，Im SA，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer:long-term survival analysis of the DESTINY-Breast03 trial.Nat Med.Published online June 2，2024.doi:10.1038/s41591-024-03021-7
[3]Jacot W，et al.Exploratory biomarker analysis of Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs Trastuzumab emtansine(T-DM1)efficacy in human epidermal growth factor receptor 2positive(HER2+)metastatic breast cancer(mBC)in DESTINY-Breast03(DB-03).SABCS 2024;PS8-03
[4]BARDIA A，SUN S，THIMMIAH N，et al.Antibody-drug conjugate sacituzumab govitecan enables a sequential top1/parp inhibitor therapy strategy in patients with breast cancer[J].Clin Cancer Res，2024，30(14):2917-2924.DOI:10.1158/1078-0432.CCR-24-0428.
[5]Tarantino P，et al.Real-world efficacy of immediate subsequent lines of therapy after trastuzumab deruxtecan(T-DXd)in patients with metastatic breast cancer(MBC)retrospective study from the nationwide Flatiron database.SABCS 2024;P1-08-08
[6]Modi S，Jacot W，Iwata H，et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd）versus treatment of physician’s choice(TPC）in patients(pts）with HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer(mBC）:UpDate:survival results of the randomized，phase 3 DESTINY-Breast04 study.2023 ESMO 376O.
[7]Powell CA，Modi S，Iwata H，et al.Pooled analysis of drug-related interstitial lung disease and/or pneumonitis in nine trastuzumab deruxtecan monotherapy studies.ESMO Open.2022;7(4):100554.doi:10.1016/j.esmoop.2022.100554
[8]Yamashita T，Sohn JH，Tokunaga E，et al.Trastuzumab deruxtecan versus treatment of physician’s choice in previously treated Asian patients with HER2-low unresectable/metastatic breast cancer:subgroup analysis of the DESTINY-Breast04 study.Breast Cancer.2024;31(5):858-868.doi:10.1007/s12282-024-01600-7
[9]Tsurutani j，et al.Real-world analysis of interstitial lung disease in patients with HER2-positive unresectable or recurrent breast cancer treated with trastuzumab deruxtecan:all-patient post-marketing surveillance study in Japan.SABCS 2024;P1-02-10:
[10]H Rugo，et al.Pooled Analysis of Trastuzumab Deruxtecan(T-DXd)Retreatment(RTx)After Recovery From Grade(Gr)1 Interstitial Lung Disease/Pneumonitis(ILD).ESMO BC 2024;267MO
[11]Xu C，Chen Z，Xia Y，et al.Clinical best practices in interdisciplinary management of human epidermal growth factor receptor 2 antibody-drug conjugates-induced interstitial lung disease/pneumonitis:An expert consensus in China.Cancer.2024;130(S17):3054-3066.doi:10.1002/cncr.35475
会议预告
2024年，T-DXd领衔的ADC药物领域迎来了激动人心的飞跃。“凡是过往，皆为序章”，ADC领域会创新不止，逐光勇进，成为历史上最耀眼的明珠
2025年1月11日，“第二届肿瘤-抗体偶联药物2025年度论坛”将为ADC发展再启新篇，在乳腺癌，肺癌，胃癌等多癌种领域开花结果。
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