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ESMO 2022丨KEYNOTE-775:可乐组合二线和后线治疗晚期子宫内膜癌,持续改善生存期和缓解率
 编辑:肿瘤瞭望 时间:2022/10/10 14:53:06 关键字:子宫内膜癌 
纪念斯隆凯特琳癌症中心Vicky Makker在2022 ESMO会议上介绍了III期KEYNOTE-775试验(NCT03517449)的最新分析数据:与医生选择的化疗方案相比,仑伐替尼(Lenvatinib)加帕博利珠单抗(Pembrolizumab)的“可乐组合”用于既往接受过铂类化疗的晚期子宫内膜癌患者,继续维持具有临床意义的获益,提高了无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和总体缓解率(ORR),无论患者的错配修复(MMR)状态(摘要#525MO)。[1]
 
KEYNOTE-775试验是一项多中心、开放标签、随机对照的临床研究,纳入了827名晚期、转移性或复发性子宫内膜癌患者,其中包括697名错配修复熟练(pMMR)和13名错配修复缺陷(dMMR)患者,这些患者在铂类化疗治疗后出现疾病进展,ECOG PS 0或1。受试者被随机分配接受仑伐替尼/帕博利珠单抗(n=411)或医生选择的静脉注射阿霉素(60 mg/m2 Q3W)或紫杉醇(80 mg/m2 QW,每连续用药3周后停药1周)(n=416)。研究组的中位随访时间为18.7个月,对照组为12.2个月。
 
KEYNOTE-775研究设计
 
▎疗效分析
 
在符合研究协议的全人群(all-comer)中,仑伐替尼/帕博利珠单抗组相比医生选择化疗组的中位PFS更长,分别为7.3个月(95%CI:5.7~7.6)和3.8个月(95%CI:3.6~4.2)(HR=0.56,95%CI:0.48~0.66)。该组合方案还改善了pMMR患者的中位PFS,分别为6.7个月(95%CI:5.6~7.4)个月和3.8个月(95%CI:3.6~5.0)(HR=0.60,95%CI:0.50~0.72)。
 
随访延长超过16个月后,PFS持续获益
 
研究组相比对照组的中位OS更长,分别为18.7个月(95%CI:15.6-21.3)和11.9个月(95%CI:10.7~13.3)(HR=0.65,95%CI:0.55~0.77)。在pMMR患者中,OS数据仍然有利于仑伐替尼/帕博利珠单抗组,分别为18.0个月(95%CI:14.9~20.5)和12.2个月(95%CI:11.0~14.1)(HR=0.70,95%CI:0.58~0.83)。
 
所有患者和pMMR人群的OS
 
值得注意的是,随机接受医生选择治疗的患者中,pMMR患者10%和整体人群8.7%最终接受了仑伐替尼/帕博利珠单抗的后续治疗。排除这些患者后,全人群OS HR为0.60(95%CI:0.51~0.71);pMMR人群OS HR为0.64(95%CI:0.54~0.76)。
 
仑伐替尼/帕博利珠单抗组的ORR为33.8%(95%CI:29.3~38.6),医生选择组为14.7%(95%CI:11.4~18.4);中位DOR分别为12.9个月(1.6+~39.5+)和5.7个月(0.0+~37.1+)。对于pMMR患者,研究组和医生选择组的ORR分别为32.4%(95%CI:27.5~37.6)和15.1%(95%CI:11.5~19.3);中位DOR分别为9.3个月(1.6+~39.5+)和5.7个月(0.0+~37.1+)。
 
所有患者和pMMR人群的ORR和DOR
 
▎安全性
 
治疗中出现的不良事件也与初步分析一致。78.8%接受仑伐替尼/帕博利珠单抗治疗的患者发生≥3级治疗期间不良事件(TEAEs),而化疗组中这一比例为60.1%。仑伐替尼/帕博利珠单抗组最常见的≥3级TEAEs是高血压(39.2%)、体重减轻(10.8%)、腹泻(8.1%)和食欲下降(7.6%)。
 
仑伐替尼/帕博利珠单抗组71.9%的患者治疗中断;67.2%的患者因TEAEs减量;35.7%的患者停用仑伐替尼,22.2%的患者停用帕博利珠单抗,16%的患者同时停用了两种药物。
 
治疗期间出现的不良事件
 
研究人员得出结论,2022 ESMO发布分析结果证明,相比化疗,仑伐替尼/帕博利珠单抗持续为铂类经治的pMMR人群和所有患者带来具有临床意义的OS、PFS和ORR改善。主要作者Vicky Makker在介绍数据时说:“这些结果继续支持仑伐替尼/帕博利珠单抗作为经治的晚期子宫内膜癌患者的标准疗法。”
 
研究点评
 
子宫内膜癌为女性健康带来非常严重的威胁,尤其复发或转移性子宫内膜癌患者的预后较差,面临巨大未满足的临床治疗需求。近年来,靶向疗法和免疫疗法在子宫内膜癌领域取得很多成果。KEYNOTE-158研究开启了PD-1/L1抑制剂在MSI-H/dMMR实体瘤中的应用;针对HER2和NTRK的靶向疗法也已经成为晚期子宫内膜癌的治疗选择。
 
为了进一步扩大获益人群,打破分子生物标志物的限制,研究人员也探索了免疫与靶向的联合方案。III期KEYNOTE-775研究的中期分析已证实,相较于化疗,“可乐组合”(帕博利珠单抗+仑伐替尼)二线/后线治疗显著改善了PFS(pMMR HR=0.60;全人群HR=0.56)、OS(pMMR HR=0.68;全人群HR=0.62)和ORR(pMMR ORR:30.3%vs 15.1%;全人群ORR:31.9%vs 14.7%);all-comer人群的中位PFS分别为7.2 vs 3.8个月,中位OS分别为18.3 vs 11.4个月[2]。目前,多项国内外指南一致推荐仑伐替尼/帕博利珠单抗用于子宫内膜癌的二线免疫治疗。
 
2022年ASCO大会进一步报道了KEYNOTE-775研究的PFS2探索性分析,结果显示无论是全人群(16.0 vs 9.5个月;HR=0.56,95%CI:0.46~0.67;P<0.0001)还是pMMR人群(14.4 vs 9.8个月;HR=0.62,95%CI:0.50~0.75;P<0.0001),联合方案的PFS2均较化疗对照组有所延长,亚组分析也显示一致的获益趋势。[3]
 
2022 ESMO会议发布的KEYNOTE-775试验的安全性和有效性分析结果与初步分析一致,联合方案持续改善铂类经治的pMMR人群和全人群的PFS(pMMR HR=0.60;全人群HR=0.56)、OS(pMMR HR=0.70;全人群HR=0.65)和ORR(pMMR:32.4%vs 15.1%;全人群:33.8%vs 14.7%)。all-comer人群的中位PFS分别为7.3 vs 3.8个月;中位OS分别为18.7 vs 11.9个月。
 
2022 ESMO发布的结果继续支持“可乐组合”作为经治晚期子宫内膜癌患者的标准疗法。KEYNOTE-775研究突破了免疫单药治疗MSI-H/dMMR子宫内膜癌的局限,为更多的子宫内膜癌患者带来新的治疗机会。对于非biomarker高表达的患者,联合治疗方案或可作为未来的探索方向。
 
参考文献:
 
1.Makker V,Colombo N,Casado Herraez A,et.al.Updated efficacy and safety of lenvatinib(LEN)+pembrolizumab(pembro)vs treatment of physician’s choice(TPC)in patients(pts)with advanced endometrial cancer(aEC):study 309/KEYNOTE-775.Ann Oncol.2022;33(suppl 7):525MO.doi:10.1016/annonc/annonc1054
 
2.Makker V,Colombo N,Casado Herráez A,Santin AD,Colomba E,Miller DS,Fujiwara K,Pignata S,Baron-Hay S,Ray-Coquard I,Shapira-Frommer R,Ushijima K,Sakata J,Yonemori K,Kim YM,Guerra EM,et al.Study 309–KEYNOTE-775 Investigators.Lenvatinib plus Pembrolizumab for Advanced Endometrial Cancer.N Engl J Med.2022 Feb 3;386(5):437-448.doi:10.1056/NEJMoa2108330.
 
3.Makker V,Colombo N,Santin A,et al.Efficacy of next line of therapy after treatment with lenvatinib(LEN)in combination with pembrolizumab(pembro)versus treatment of physician’s choice(TPC)in patients(pts)with advanced endometrial cancer(aEC):exploratory analysis of Study 309/KEYNOTE-775.J Clin Oncol.2022;40(suppl 16):5587.doi:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.5587.

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