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ESMO 2022丨沈赞教授:亚组分析见真章,T-DXd在脑转移、不同线序等人群的疗效及生活质量表现
 编辑:肿瘤瞭望 时间:2022/10/8 15:30:56 关键字:乳腺癌 
编者按:2022年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会盛大召开,在乳腺癌领域,T-DXd续写传奇故事,在去年二线治疗HER2阳性乳腺癌挑战T-DM1成功后,其进一步针对不同转移灶、不同治疗史和不同既往病史人群进行亚组分析,展现了良好的疗效,并显示了良好的生活质量维持效果。对于T-DXd可能的耐药机制,DAISY研究也进行了初步分析。“肿瘤瞭望”特邀上海交通大学附属第六人民医院沈赞教授从T-DXd的一系列亚组人群分析中,探讨T-DXd的疗效及安全性表现。
 
肿瘤瞭望:DESTINY-Breast03研究T-DXd二线挑战T-DM1获得成功,今年ESMO进一步公布了该研究的亚组分析结果,请您谈谈该结果对临床实践会带来哪些影响?
 
沈赞教授:不久前公布的DESTINY-Breast03、04研究中T-DXd最新数据远超预期,让我们眼前一亮。DESTINY-Breast03研究中T-DXd挑战T-DM1取得了巨大的成功,使该研究成为全球第一个在HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗当中,和T-DM1头对头对比并取得成功的研究。该研究入组的患者数较多,证据质量很高。研究结果显示,T-DXd与T-DM1相比,中位无进展生存期(mPFS)为未达到vs 6.8个月,现有数据中T-DXd的PFS已超过25.1个月,客观缓解率(ORR)接近80%,较T-DM1远远提高了在二线治疗疗效,引起了学界轰动。本次ESMO年会对该研究既往病史和治疗史进行了亚组分析,可以看到无论前序经过几线治疗、是否进行了帕妥珠单抗抗HER2治疗、是否存在内脏转移、转移程度如何,T-DXd较T-DM1均能取得明显获益。具体而言,若前序仅一线治疗,T-DXd mPFS已远超25.1个月且仍未达到;若前序经过2线及以上治疗,则mPFS为22.2个月;若前序经过3线及以上治疗,则mPFS为15.4个月。因此提示我们:第一,无论患者前序历经几次治疗,T-DXd均可继续使用,且效果要优于T-DM1;第二,好药要先用,T-DXd的用药线序要继续提前,期待其继续挑战一线治疗。
 
肿瘤瞭望:临床中大概会有10%~16%的乳腺癌患者会出现脑转移,请您分析一下T-DXd在该人群中取得了怎样的进展?
 
沈赞教授:HER2阳性乳腺癌脑转移的发生几率较高,而脑转移是乳腺癌患者最严重的转移灶,进展快,致命性强,因此控制乳腺癌患者的脑转移非常重要,是关系到患者能否延长生存的关键。DESTINY-Breast03研究的脑转移亚组分析结果显示,确认颅内ORR率达到63.9%,完全缓解率(CR)为27.8%,mPFS 15个月,是该领域相当了不起的进步。另一项TUXEDO-1研究中,T-DXd在HER2阳性新发脑转移或者既往局部治疗进展后的脑转移患者中,颅内病灶的有效率为73.3%,mPFS 14个月,与DESTINY-Breast03数据基本一致。
 
本次ESMO公布的DAISY研究显示,T-DXd对HER2高表达、HER2低表达和HER2 IHC 0的晚期乳腺癌均有效。24例伴有脑转移病史的患者中:队列1,HER2高表达12例;队列2,HER2低表达10例,队列3,HER2 IHC 0 2例。总体的最佳客观反应率(BOR)为62.5%(15/24),临床获益率(CBR)为70.8%(17/24),mPFS 8.5个月。队列1、队列2、队列3中,BOR分别为91.7%vs 30%vs 50%,mPFS分别为13个月vs 4.1个月vs无法统计。从该研究的趋势可以看出,T-DXd对于脑转移患者中HER2高表达人群效果更高,然而即便患者HER2无表达,T-DXd仍然有效。
 
肿瘤瞭望:随着乳腺癌生存期的不断延长,患者对治疗体验、安全性等生活质量的要求也越来越高,此方面T-DXd的表现如何?
 
沈赞教授:对于任何一个新药的上市,美国食品药品监督管理局(FDA)、中国国家食品药品监督管理总局(CFDA)、中国国家药物监督管理局药物评审中心(CDE)所强调的都是有效率和毒副作用两个方面。如果一个药物安全性数据非常好,即使有效率提高的不多,也会被获批。因此,对于T-DXd疗效如此优越的药物,若安全性过关的话,则临床会非常欢迎。
 
本次ESMO大会公布的DESTINY-Breast04研究对患者的生活质量进行调查,T-DXd组的HER2低表达患者373例,其中激素受体阳性(HR+)患者331例。结果显示,T-DXd组较对照组(TPC组,医生选择的治疗方案)生活质量甚至更好。欧洲癌症研究治疗组织生活质量量表核心30项(QLQ-C30)总体健康状况(GHS)中位到生活质量恶化的时间(mTDD)T-DXd组vs TPC组为11.4个月vs 7.5个月;疼痛症状的mTDD 16.4个月vs 6.1个月,提示T-DXd组患者生活质量提高的维持时间要长得多。总体而言,除了恶心/呕吐(mTDD 5.7 vs 9.3个月)外,T-DXd组在其他各方面的生活质量都有全面提高,对延缓患者病情恶化,提高生活质量具有明确获益。
 
肿瘤瞭望:临床中乳腺癌的进展不可避免,请您谈谈T-DXd的耐药机制是怎样的,耐药后有哪些可选的治疗手段?
 
沈赞教授:一个药物在刚刚进入临床时,在其耐药方面往往仅进行一些探索性的分析,可能只有耐药真正发生时才明白它的机制。目前DAISY研究对T-DXd的探索性分析认为其原发性耐药可能与17号染色ERBB2基因半合子缺失突变相关,SLX4突变可能诱发T-DXd继发性耐药,同时在T-DXd耐药患者中也观察到HER2表达水平的下降,但其具体的耐药机制都还需要临床进一步验证。
 
T-DXd耐药后是否可以选择其他药物?对于HER2阳性患者,若患者二线以前未用过T-DM1或其它抗HER2 TKI,则可以继续选择T-DM1或TKI,但疗效如何暂时无法预测,因为临床中此类情况较少,需进一步探索。对于HR+/HER2低表达患者,则可考虑内分泌治疗或单纯化疗。对于三阴性乳腺癌患者,也可以考虑其他二线的化疗方案,目前PD-1抗体显示了一定的疗效,其与T-DXd联合是否可以克服耐药?我觉得非常有必要去做一些探索。
 
 
沈赞教授
 
香港大学肿瘤学博士,主任医师,上海交通大学博士研究生导师
 
上海交通大学附属第六人民医院肿瘤内科行政主任
 
中华医学会肿瘤分会委员兼肿瘤支持康复治疗学组组长
 
中国医药教育协会疑难肿瘤专委会主任委员
 
中国宋庆龄基金会肿瘤产学研医联体常务副理事长
 
上海医学会肿瘤分会副主任委员
 
上海医师协会肿瘤分会常委兼秘书
 
上海抗癌协会肿瘤心脏病学专委会主任委员(筹)
 
出院病人数13000余人/年,门诊量达51000余人次/年。
 
擅长疑难肿瘤诊治、骨转移癌和骨软组织肉瘤诊治。
 
发表论文SCI收录论文61篇,总影响因子150.7分。
 
作为项目负责人,主持“国家重点研发专项”一项,“国家自然科学基金面上项目”四项
 
2008年获上海市高级归国人才计划“浦江人才计划”。
 
后记:为促进乳腺领域中外专家的交流与沟通,提高我国乳腺癌患者的整体诊疗水平,推进乳腺癌诊疗迈向创新发展的新征程。肿瘤瞭望媒体在壬寅虎年隆重开办“共君一席话”系列栏目,该项目共分为“天涯共此时、共说此丰年、云影共徘徊、谁与共争锋、百家共争鸣”五个章节,包含中外连线、MDT会诊、热点辩论等多种形式,扫描二维码进入项目专栏,欢迎收藏此网站,更多精彩内容等你来!
 

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