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ESMO 2022丨史艳侠教授:HER2阳性乳腺癌研究进展
作者:廖小雁 Xiaoyan Liao 编辑:肿瘤瞭望 时间:2022/9/29 10:25:41 关键字:乳腺癌 
编者按:2022年欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO 2022)已经完美落幕。在HER2+乳腺癌领域,PHILA研究为一线治疗增加了新的中国方案,而DESTINY-Breast03研究的亚组分析显示在早期治疗进展患者中,T-DXd初始治疗可带来显著获益,DESTINY-Breast09研究将以T-DXd单药或联合帕妥珠单抗直接挑战THP双靶方案。此外,早期治疗的“去蒽环”、晚期治疗的新型HER2 TKI也有来自中外的研究进展;而HER2DX等基因检测手段为HER2+乳腺癌提供了新的预后和疗效判断工具。《肿瘤瞭望》特邀中山大学肿瘤防治中心史艳侠教授,盘点2022年ESMO大会的HER2+乳腺癌研究进展如下。
 
早期治疗
 
在HER2+早期乳腺癌治疗方面,曲妥珠单抗、帕妥珠单抗仍是当前(新)辅助抗HER2治疗的标准,部分高危患者可能从T-DM1、奈拉替尼强化辅助治疗中获益。在早期抗HER2治疗中,是否“去除蒽环”是长期以来讨论的热点。今年ESMO大会报道的一项Meta分析[1],纳入了48项RCT的16245例早期HER2+乳腺癌,结果显示有或无蒽环的早期抗HER2治疗方案的pCR率和EFS均没有显著差异,例如,曲帕双靶方案有蒽环和无蒽环的pCR、EFS的P分数分别为0.96和0.89、0.77和0.76;虽然二者的心脏毒性相差不大(0.21 vs 0.34),但含蒽环方案LVEF得分更低(0.38 vs 0.18)。
 
 
除了“去蒽环”以外,采用其他毒性更小的蒽环类剂型也是临床常用的替代策略。本次ESMO大会上,中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授团队报道了一项单臂2期研究[2],使用乙二醇化脂质体阿霉素(PLD)+环磷酰胺(C)+曲帕双靶作为新辅助治疗,可获得59.4%(38/64)的pCR率,4个周期后的ORR高达68.8%;常见的3/4级AE是血细胞计数减少(21.9%)、淋巴细胞计数减少(21.9%)、中性粒细胞计数减少(18.8%),仅有6例患者发生无症状LVEF降低10%,但所有患者的LVEF均在55%以上。
 

晚期治疗
 
在HER2+晚期乳腺癌治疗方面,曲帕双靶仍是当前一线治疗标准。近年来,小分子TKI开始向一线治疗发起挑战,但均未获得成功。今年ESMO大会mini口头报告中,中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士汇报的3期PHILA研究,采用我国原研的小分子TKI吡咯替尼或安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛用于HER2+晚期乳腺癌一线治疗。该研究取得了阳性结果:相较于曲妥珠单抗+多西他赛组,吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛组的研究者评估PFS显著延长近14个月(24.3 vs 10.4个月;HR 0.41,95%CI:0.32~0.53,P<0.0001)。安全性方面,吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛组和曲妥珠单抗+多西他赛组的≥3级TRAE发生率分别为89.9%和76.5%,严重TRAE分别为24.9%和6.1%,停药率分别为56.6%和24.2%。
 
 
 
在二线治疗方面,DESTINY-Breast03研究确定了T-DXd二线治疗新标准的地位,可较T-DM1大幅度、显著延长患者PFS。这次ESMO大会报道了该研究根据疾病史(新发或复发mBC;有或无内脏转移)和既往治疗(既往1线或≥2线;既往1/2线或≥3线;既往有或无帕妥珠单抗)的亚组分析。
 
研究结果显示,所有亚组的PFS均显示出T-DXd获益(见以下森林图);新诊断和复发mBC患者的ORR与总体人群相似;不同亚组患者的TEAEs调整暴露发生率相似。值得注意的是,在35例早期进展(新辅助/辅助治疗6个月内进展,含帕妥珠单抗方案则为12个月内进展)的患者中,T-DXd治疗患者的疾病进展风险降低81%(HR 0.19,95%CI:0.05~0.71),把T-DXd作为此类患者的晚期初始治疗,PFS获益幅度非常明显。
 
 
 
 
此次DESTINY-Breast03研究的亚组分析显示了T-DXd在HER2+晚期乳腺癌初治患者中的显著获益。正在进行的DESTINY-Breast09研究已向一线治疗发起挑战。这项三臂研究的对照组“门槛”更高,是当前一线治疗标准THP方案;试验组除了有T-DXd联合帕妥珠单抗以外,还有T-DXd单药组。从研究组的设置可见对T-DXd疗效的自信,期待未来该研究的好消息,进一步树立新的治疗标准。
 
在晚期后线治疗方面,复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授团队报告了一项DZD1516用于HER2+mBC的1期研究,这是一种可穿透血脑屏障的高选择性HER2 TKI,在该研究中表现了良好的安全性、耐受性、药代动力学特性,以及优异的血脑屏障穿透能力,并显示初步抗肿瘤活性。此外,针对HR+/HER2+晚期乳腺癌的monarcHER研究也入选了此次ESMO大会的mini口头报告。该研究既往已报道PFS结果,A组(阿贝西利+曲妥珠单抗+氟维司群)相较于C组(曲妥珠单抗+化疗)有显著改善,但B组(阿贝西利+曲妥珠单抗)相较于C组无显著差异。此次报道了OS结果,三组分别为31.1、29.2、20.7个月,A组相较于C组(HR 0.71;95%CI:0.48~1.05,P=0.086)以及B组相较于C组(HR 0.84,95%CI:0.57~1.23,P=0.365)均无显著差异。
 

精准治疗
 
目前能够用于HER2+乳腺癌的生物标志物还非常有限,药物临床试验的探索性分析中通常采用液体活检、HER2旁路、PI3K/Akt/mTOR通路、PAM50亚型等。在mini口头报告中,报道了拉帕替尼±曲妥珠单抗辅助治疗ALTO研究的一项探索分析,将RNA测序和PAM50整合起来,确定了4种HER2+乳腺癌预后类型:免疫富集型(N=69;5年无复发生存率为91%)、代谢富集型(N=87;51%)、间质富集型(N=76;58%)和激素受体阳性富集型(N=154;78%;可进一步分为Luminal型和HER2富集型,87%和72%)。
 
 
这次ESMO大会还报道了几项将HER2DX用于HER2+乳腺癌预后和疗效预测的研究,这是一种基于临床数据和4种基因特征(免疫、增殖、管腔分化和HER2扩增)的判断工具。在mini口头报告中报道的PerELISA试验是一项针对早期HR+/HER2+乳腺癌围术期治疗的2期研究,此前(Ann Oncol.2019)已经分析了2周期来曲唑治疗后Ki-67降低20%以上则为内分泌敏感人群(EST),可继续接受曲帕双靶联合内分泌治疗。这次分析显示HER2DX-pCR评分可以预测pCR(P=0.012;AUC=0.80)。值得注意的是,HER2DX-ERBB2评分也和pCR显著相关(P=0.004;AUC=0.88),且独立于HER2水平(2+vs 3+);低、中、高HER2DX-ERBB2评分组的pCR率分别为0.0%(0/12)、8.3%(1/12)和50.0%(8/16)。
 
 
此外,壁报环节中也报道了HER2DX用于早期和晚期乳腺癌预后和疗效预测的研究。在单靶短疗程抗HER2治疗的Short-HER研究中,采用HER2DX风险评分(HER2DX risk-score)可以提供比PREDICT在线工具(https://breast.predict.nhs.uk/)更多的无远处转移生存(DMFS)信息。另一项研究则将HER2DX基因分析用于HER2+晚期乳腺癌T-DM1治疗判断,显示ERBB2 mRNA水平与ORR、PRS和OS相关,而IGG/免疫基因与OS相关。
 
参考文献:
 
[1]Efficacy and safety of anthracyclines in neoadjuvant therapy in HER2+breast cancer.A systematic review and network meta-analysis(NMA).ESMO 2022.143P
 
[2]A phase II single-arm clinical study of neoadjuvant treatment with pegylated liposomal doxorubicin(PLD)plus cyclophosphamide(C)combined with trastuzumab(H)and pertuzumab(P)in HER2-positive(HER2+)breast cancer(BC).ESMO 2022.192P
 
[3]Pyrotinib or placebo in combination with trastuzumab and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer(PHILA):A randomized phase III trial.ESMO 2022.LBA19
 
[4]Subgroup analysis by disease history and prior treatments of patients(pts)with HER2-positive(HER2+)metastatic breast cancer(MBC)from DESTINY-Breast03,a randomized phase III study of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs trastuzumab emtansine(T-DM1).ESMO 2022.236P
 
[5]Clinical safety and pharmacokinetics(PK)data of DZD1516,an BBB-penetrant selective HER2 inhibitor for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer.ESMO 2022.238P
 
[6]Final overall survival(OS)for abemaciclib plus trastuzumab+/-fulvestrant versus trastuzumab plus chemotherapy in patients with HR+,HER2+advanced breast cancer(monarcHER):A randomized,open-label,phase II trial.ESMO 2022.LBA18
 
[7]Identification of biologically-driven HER2-positive breast cancer subgroups associated with prognosis after adjuvant trastuzumab in the ALTTO trial.ESMO 2022.139MO
 
[8]HER2DX genomic test in HER2-positive/hormone receptor-positive(HER2+/HR+)breast cancer(BC)treated with neoadjuvant trastuzumab(T)and pertuzumab(P):A correlative analysis from the PerELISA trial.ESMO 2022.140MO
 
[9]HER2DX risk-score in the context of the PREDICT online-tool:A correlative analysis of the Short-HER clinical trial in early stage HER2-positive(HER2+)breast cancer(BC).ESMO 2022.153P
 
[10]HER2DX genomic assay in advanced HER2-positive(HER2+)breast cancer treated with T-DM1.ESMO 2022.237P
 
 
史艳侠教授
 
中山大学肿瘤防治中心内科副主任
 
中国临床肿瘤协会(CSCO)理事
 
中国抗癌协会青年常务理事
 
中国老年保健协会乳腺癌专委会主任委员
 
中国抗癌协会少见病及原发灶不明肿瘤专委会副主委
 
中国抗癌协会临床化疗专业委员会秘书长,青委会常务副主委
 
中国临床肿瘤肿瘤协会(CSCO)乳腺专业委员会委员
 
广东省抗癌协会CMUP专业委员会主委
 
广东省医学会肿瘤内科学分会副主委
 
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌分会副主任委员
 
广东省女医师协会乳腺癌分会副主任委员
 
广东省医学会临床研究专业委员会副主任委员

 

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